ВПЛИВ ІНГІБІТОРІВ АЛЬДЕГІД ДЕГІДРОГЕНАЗ ТА ЇХ КОМБІНАЦІЇ ЗІ СПЕРМІНОМ НА ПРОФІЛЬ ПОЛІАМІНІВ В КЛІТИНАХ ЛІНІЙ РАКУ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ ЛЮДИНИ
DOI:
https://doi.org/10.15407/oncology.2025.01.044Ключові слова:
поліаміни, спермін, госсипол, дисульфірам, клітинні лінії раку передміху- рової залози людиниАнотація
Мета: дослідити дію інгібіторів альдегіддегідрогеназ, сперміну (Спн) та їх комплексний вплив на профіль поліамінів в клітинних лініях раку передміхурової залози (РПЗ) людини і співставити зміни профілю поліамінів з виживаністю пухлинних клітин. Об’єкт і методи: дослідження проведені на культурах клітин андрогенчутливої (LNCaP) та андроген- резистентної (DU-145) ліній РПЗ людини. Профіль поліамінів в пухлинних клітинах визначали за допомогою методу високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Результати: додавання в культуральне середовище Спн викликало суттєве накопичення цього поліаміну в клітинах. Застосування інгібіторів альдегіддегідрогенази (госсиполу та дисульфіраму) супроводжувалося зниженням рівня спермідину (Спд). Інкубація клітин зі Спн призводила до падіння показника проліферації — молярного співвідношення Спд/Спн. Особливо низькі значення співвідношення Спд/Спн спостерігалися при використанні Спн разом з інгібіторами альдегіддегідрогеназ. За таких умов були найнижчими і показники виживаності клітин. Це свідчило про більш ефективне гальмування росту клітин при поєднаному застосуванні цих чинників порівняно із використанням їх окремо, навіть у значно вищих концентраціях. Висновки: застосування інгібіторів альдегіддегідрогеназ окремо та разом зі Спн викликає характерні для гальмування росту зміни профілю поліамінів в пухлинних клітинах і зниження молярного співвідношення Спд/Спн. Такі зміни більш виражені при застосуванні цих чинників разом та супроводжуються зниженням виживаності клітин андрогенчутливої (LNCaP) і андрогенрезистентної (DU-145) ліній РПЗ людини. Застосування госсиполу та дисульфіраму разом зі Спн більш ефективно знижувало виживаність андрогенчутливих клітин лінії LNCaP порівняно з андрогенрезистентними клітинами лінії DU-145. Отримані результати свідчать про перспективність подальшого вивчення Спн та його комбінацій з інгібіторами альдегідегідрогеназ як потенційних засобів лікування РПЗ.
Посилання
Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, et al. Global cancer statistics 2020: Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021; 71 (3): 209–49. https://doi.org/ 10.3322/caac.21660.
American Cancer Society: https://www.cancer.org/cancer/ types/prostate-cancer/detection-diagnosis-staging/survival- rates.html.
Kim JY, Cho Y, Oh E, et al. Disulfiram targets cancer stem- like properties and the HER2/Akt signaling pathway in HER2-positive breast cancer. Cancer Lett 2016; 379 (1): 39–48. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2016.05.026.
Randel RD, Chase CC, Wyse SJ. Effects of Gossy 01 and cottonseed products on reproduction of mammals. J Anim Sci 1992; 70 (5): 1628–38. https://doi.org/10.2527/ 1992.7051628x.
Schroeder JP, Cooper DA, Schank JR, et al. Disulfiram at- tenuates drug-primed reinstatement of cocaine seeking via inhibition of dopamine β-hydroxylase. Neuropsychophar- macology 2010; 35 (12): 2440–9. https://doi.org/10.1038/ npp.2010.127.
Xu R, Tian E, Tang H, et al. Proteomic analysis of gossypol induces necrosis in multiple myeloma cells. Biomed Res Int. 2014; 2014: 839232. https://doi.org/10.1155/2014/ 839232.
Hsiao W-T, Tsai M-D, Jow G-M, et al. Involvement of Smac, p53, and caspase pathways in induction of apoptosis by gossypol in human retinoblastoma cells. Mol Vis 2012; 18: 2033–42.
Mohammad RM, Wang S, Aboukameel A, et al. Preclini- cal studies of a nonpeptidic small-molecule inhibitor of Bcl-2 and Bcl-X(L) (-)-gossypol against diffuse large cell lymphoma. Mol Cancer 2005; 4 (1): 13–21. https://doi. org/10.1158/1535-7163.13.4.1.
Wang B, Chen L, Ni Z, et al. Hsp90 inhibitor 17-AAG sen- sitizes Bcl-2 inhibitor (-)-gossypol by suppressing ERK- mediated protective autophagy and Mcl-1 accumulation in hepatocellular carcinoma cells. Exp Cell Res 2014; 328 (2): 379–87. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2014.08.039
Zerp SF, Stoter TR, Hoebers FJP, et al. Targeting anti- apoptotic Bcl-2 by AT-101 to increase radiation efficacy: Data from in vitro and clinical pharmacokinetic studies in head and neck cancer. Radiat Oncol 2015; 10: 158. https:// doi.org/https://doi.org/10.1186/s13014-015-0474-9.
Zhang M, Liu H, Guo R, et al. Molecular mechanism of gossypol-induced cell growth inhibition and cell death of HT-29 human colon carcinoma cells. Biochem Pharmacol 2003; 66 (1): 93–103. https://doi.org/10.1016/s0006-2952- (03)00248-x.
Cao S, Wang G, Ge F, et al. Gossypol inhibits 5α-reductase 1 and 3α-hydroxysteroid dehydrogenase: its possible use for the treatment of prostate cancer. Fitoterapia 2019; 133: 102–8. https://doi.org/10.1016/j.fitote.2018.12. 024.
Frazier KR, Moore JA, Long TE. Antibacterial activity of disulfi and its metabolites. J Appl Microbiol 2019; 126 (1): 79–86. https://doi.org/10.1111/jam.14094.
Ekinci E, Rohondia S, Khan R, Dou QP. Repurposing disul- firam as an anti-cancer agent: Updated review on literature and patents. Recent Pat Anticancer Drug Discov 2019; 14 (2): 113–32. https://doi.org/10.2174/157489281466619051 4104035.
Sun Y, Lu Y, Saredy J, et al. ROS systems are a new in- tegrated network for sensing homeostasis and alarming stresses in organelle metabolic processes. Redox Biol 2020; 37: 101696. https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.10 1696.
Guo F, Yang Z, Sehouli J, Kaufmann AM. Blockade of ALDH in cisplatin-resistant ovarian cancer stem cells in vitro syn- ergistically enhances chemotherapy-induced cell death. Curr Oncol 2022; 29 (4): 2808–22. https://doi.org/10.3390/ curroncol29040229.
Lu C, Li X, Ren Y, Zhang X. Disulfiram: A novel repurposed drug for cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2021; 87 (2): 159–72. https://doi.org/10.1007/s00280-020- 04216-8.
O’Brien SP, Xi Y, Miller JR, et al. Disulfiram (Antabuse) activates ROS-dependent ER stress and apoptosis in oral cavity squamous cell carcinoma. J Clin Med 2019; 8 (5): 611. https://doi.org/10.3390/jcm8050611.
DengW, Yang Z, Yue H, et al. Disulfiram suppresses NLRP3 infl ome activation to treat peritoneal and gouty in- flammation. Free Radic Biol Med 2020; 152: 8–17. https:// doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.03.007.
Hu H, Cui L, Lu J, et al. Intestinal microbiota regulates anti-tumor effect of disulfiram combined with Cu in a mice model. Cancer Med 2020; 9 (18): 6791–801. https://doi. org/10.1002/cam4.3346.
Wang R, Shen J, Yan H, et al. The evolving role of disulfiram in radiobiology and the treatment of breast cancer. Onco Targets Ther 2020; 13: 10441–6. https://doi.org/10.2147/ OTT.S271532.
Wu X, Xue X, Wang L, et al. Suppressing autophagy enhances disulfiram/copper-induced apoptosis in non-small cell lung cancer. Eur J Pharmacol. 2018; 15: 827–31 https://doi. org/10.1016/j.ejphar.2018.02.039.
Yoshino H, Yamada Y, Enokida H, et al. Targeting NPL4 via drug repositioning using disulfiram for the treatment of clear cell renal cell carcinoma. PLoS ONE 2020; 15 (7): e0236119. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0236119.
Iljin K, Ketola K, Vainio P, et al. High-throughput cell- based screening of 4910 known drugs and drug-like small molecules identifies disulfiram as an inhibitor of prostate cancer cell growth. Clin Cancer Res 2009; 15 (19): 6070–8. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-09-1035.
Campos-Fernández E, Barcelos LS, De Souza AG, et al. Research landscape of liquid biopsies in prostate cancer. Am. J. Cancer Res. 2019; 9: 1309–28.
Cooperberg MR, Simko JP, Cowan JE, et al. Validation of a cell-cycle progression gene panel to improve risk stratification in a contemporary prostatectomy cohort. J Clin Oncol 2013; 31: 1428–34. https://doi.org/10.1200/ JCO.2012.46.4396.
Hoffman RM. Clinical practice. Screening for prostate can- cer. N Engl J Med 2011; 365 (21): 2013–9. https://doi. org/10.1056/NEJMcp1103642.
Alexander ET, Minton A, Peters MC, et al. A novel polyamine blockade therapy activates an anti-tumor immune response. Oncotarget 2017; 8 (48): 84140–52. https://doi.org/10. 18632/oncotarget.20493.
Soda K. The mechanisms by which polyamines accelerate tumor spread. J Exp Clin Cancer Res 2011; 30 (1): 95. https://doi.org/10.1186/1756-9966-30-95.
Murray-Stewart TR, Woster PM, Casero RA Jr. Target- ing polyamine metabolism for cancer therapy and pre- vention. Biochem J 2016; 473 (19): 2937–53. https://doi. org/10.1042/BCJ20160383.
Gerbaut L. Determination of erythrocytic polyamines by reversed-phase liquid chromatography. Clin Chem 1991; 37: 2117–20.
Zaletok SP, Klenov OO, Bentrad VV, et al. Polyamines as new potential biomarkers for differential diagnosis of prostate cancer and estimation of its aggressiveness. Exp Oncol 2022; 44 (2): 148–54. https://doi.org/10.32471/ exp-oncology.2312-8852.vol-44-no-2.17758.
Lakin GF. Biometrics. M: Higher School, 1990. 352 p.
