АКТИВНІСТЬ І ФУНКЦІОНАЛЬНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЦИТОХРОМУ Р450 У ПУХЛИНАХ ТА МАМАРНІЙ ЖИРОВІЙ ТКАНИНІ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
DOI:
https://doi.org/10.32471/oncology.2663-7928.t-21-4-2019-g.8345Ключові слова:
CYP 19А1, CYP 1А2, мамарна жирова тканина, ожиріння, пухлина, рак молочної залози, цитохром Р450Анотація
Цитохром Р450 (CYP) становить оксигеназу, залучену в біосинтез і метаболізм естрогенів та у відповідь пухлини на антиестрогенну терапію, тому визначення ролі CYP в етіопатогенезі раку молочної залози (РМЗ) надає важливу інформацію і для розуміння механізму чутливості пухлини до лікування. Мета: дослідити рівні цитохрому Р450 (у окисному і низькоспіновому станах) та ізоформ CYP 1A2, CYP 19А1 у тканині пухлин молочної залози (МЗ) та мамарній жировій тканині (МЖТ) хворих на РМЗ. Об’єкт і методи: в дослідженні використані 58 зразків пухлинної тканини та мамарної жирової тканини (5 см від пухлинного вузла) хворих на РМЗ ІІ–ІІІ стадії (37 і 21 пацієнтка відповідно) з різним індексом маси тіла (ІМТ) — ≤ 25 і ≥ 25 кг/м2. Рівні окисненого та низькоспінового цитохрому Р450 та його ізоформи CYP 19А1 досліджували методом електронно-парамагнітного резонансу та спектрофотометрично. Імуноблотинг проводили відповідно до стандартних протоколів з антитілами проти CYP 1А2, CYP 19А1, GAPDH (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Результати: виявлено високі рівні цитохрому Р450 (ізоформи CYP 19А1 і CYP 1А2) у тканині РМЗ ІІ і ІІІ стадії та прилеглій МЖТ. Встановлено, що при утворенні комплексу Р450 (CYP 19А1) з андростендіоном у МЖТ хворих на РМЗ виявляються інтенсивні сигнали ЕПР з g-факторами 8,1 і 3,28, які можуть бути маркером метаболічної активності ферменту. Накопичення жирової тканини змінює активність цитохрому Р450, особливо його низькоспінової форми; зростання рівнів окисненої (g = 2,42) і низькоспінової (g = 2,25) форм ферменту, що корелює з підвищенням ІМТ (≥ 25 кг/м2). Встановлене також зростання рівнів CYP 1А2 у тканині та МЖТ, що свідчить про можливий вплив CYР 1А2 на енергетичний метаболізм клітин РМЗ. Висновки: виявлені високі рівні цитохрому Р450 у пухлинах та МЖТ хворих на РМЗ, що обґрунтовує його потенційне застосування як біомаркера при прийнятті рішень щодо персоніфікованих схем гормональної терапії. Підвищення активності ізоформ Р450 (CYP 1A2 і CYP 19А1) у МЖТ може бути фактором ризику прогресування РМЗ, особливо за наявності ожиріння та з підвищенням тривалості впливу естрогенів.
Посилання
Kaluka D. Spectral characterization of cytochromes P450 active site and catalytic intermediates. 2012 (http://epublications.marquette.edu/dissertations_mu/231).
Gui G, Jun SB, Jin X, et al. Concurrent activation of striatal direct and indirect pathways during action initiation. Nature 2013; 494: 238–42.
Burlaka AP, Vovk AV, Motuzyuk IM, et al. The redox-state indices of breast adipose tissue is important factor of tumor microenvironment in patients with breast cancer. Oncology 2019; 21: 130–4 (in Ukrainian).
Androutsopoulos VP, Tsatsakis AM, Spandidos DA. Cytochrome 450 CYP 1A1: wider roles in cancer progression and prevention BMC Cancer 2009; 9 (1): 187–94.
Bulun SE, Simpson ER. Breast cancer and expression of aromatase in breast adipose tissue. Trends Endocrin Metab 1994; 5 (3): 113–20.
Murray GI, Patimalla S, Stewart KN, et al. Profiling the expression of cytochrome P450 in breast cancer. Histopathology 2010; 57: 202–11.
Hong ChCh, Tang BK, Hammond GL, et al. Cytochrome P450 1A2 (CYP 1A2) activity and risk factors for breast cancer: a cross-sectional study. Breast Cancer Res 2004; 6 (4): R352–R365.
Pochapsky TC, Wong N, Zhuang Y, et al. NADH reduction of nitroaromatics as a probe for residual ferric form high-spin in a cytochrome P450. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom 2018; 1866 (1): 126–133.
Zhao H, Zhou L, Shangguan AJ, Bulun SE. Aromatase expression and regulation in breast and endometrial cancer. J Mol Endocrinol 2016; 57 (1): R19–R33.
