ЗНАЧЕННЯ ЕКСПРЕСІЇ ХОМІНГ-АСОЦІЙОВАНИХ БІЛКІВ У ПРОГРЕСІЇ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ ЛЮМІНАЛЬНОГО А ПІДТИПУ
DOI:
https://doi.org/10.32471/oncology.2663-7928.t-23-3-2021-g.9509Ключові слова:
рак молочної залози люмінального А підтипу, СD163+-макрофаги, хемокін CXCL12, хемокіновий рецептор CXCR4Анотація
Мета: оцінити експресію хемокінового рецептора СХСR4, його ліганда — хемокіну CXCL12 у пухлинних клітинах і вміст СD163+-макрофагів у стромальному мікрооточенні карцином молочної залози І–ІІ стадії пухлинного процесу люмінального А підтипу. Об’єкт і методи: зразки операційного матеріалу 55 хворих на рак молочної залози (РМЗ) І–ІІ стадії люмінального А молекулярного підтипу. Середній вік хворих становив 58,4 ± 2,1 роки. У роботі використовували клінічний, морфологічний, імуногістохімічний, статистичні методи дослідження. Результати: встановлено більш високу експресію CXCR4 і його ліганда у пухлинних клітинах молочної залози хворих люмінального А підтипу з І стадією (64,7±6,2 та 66,6 ± 5,1% відповідно), ніж у пацієнток з ІІ стадією пухлинного процесу (47,5 ± 6,1 та 36,7±6,4% відповідно, p < 0,05). Поряд з цим, у групі пацієнток з ІІ стадією захворювання визначено відмінності за експресією досліджуваних маркерів у РМЗ за наявності і відсутності метастазів. Виявлено збільшення експресії CXCR4 (42,0 ± 10,2%), S18-2 (11,9 ± 1,7%) і зменшення CXCL12 (21,8 ± 7,6%) та вірогідно більшу кількість клітин, що експресують Кі-67 (23,1 ± 2,6%) у карциномах молочної залози хворих з метастазами порівняно з такими показниками у пухлинах пацієнтів з відсутністю метастазів (відповідно 33,9 ± 6,8 і 4,6 ± 0,8%; 54,3 ± 6,5% (p <0,05) та 15,8 ± 2,2% (p <0,05)). У стромальному компоненті карциноми молочної залози хворих із метастазами встановлено вірогідно більший вміст СD163+-макрофагів (17,5 ± 6,6%) порівняно із цим показником у карциномах молочної залози хворих без метастатичного ураження (5,6 ± 1,2%, p<0,05). Проведене дослідження показало гетерогенність РМЗ у рамках одного молекулярного підтипу та однієї стадії захворювання за експресією хемокіну CXCL12, його рецептора CXCR4, мітохондріального білка S18-2 та вмісту такого імуносупресуючого фактора пухлинного мікрооточення, як макрофаги 2-го типу. Висновки. Встановлено, що більш низька експресія CXCL12, висока CXCR4, S18-2 та більший вміст СD163+- макрофагів у карциномах молочної залози люмінального А підтипу пацієнток з ІІ стадією захворювання асоціюється з такими ознаками агресивності пухлинного процесу, як ожиріння, високий проліферативний потенціал і наявність метастазів у лімфатичних вузлах. Отримані дані дозволять ідентифікувати більш злоякісні РМЗ люмінального А підтипу.
Посилання
Poudel Р, Nyamundanda G, Patil Y, et al. Heterocellular gene signatures reveal luminal-A breast cancer heterogeneity and differential therapeutic responses. NPJ Breast Cancer. 2019; 5: 21. DOI: 10.1038/s41523-019-0116-8.
Fragomeni SM, Sciallis A, Jeruss JS. Molecular subtypes and local-regional control of breast cancer. Surg Oncol Clin N Am 2018; 27(1): 95–120. DOI: 10.1016/j.soc.2017.08.005.
Ciriello G, Sinha R, Hoadley KA, et al. The molecular diversity of luminal A breast tumors. Breast Cancer Res Treat 2013; 141 (3): 409–20. DOI: 10.1007/s10549-013-2699-35.
Netanely D, Avraham A, Ben-Baruch A, et al. Expression and methylation patterns partition luminal-A breast tumors into distinct prognostic subgroups. Breast Cancer Res 2016; 18: 74. DOI: 10.1186/s13058-016-0724-2.
Janssens R, Struyf S, Proost P. Pathological roles of the homeostatic chemokine CXCL12. Cytokine Growth Factor Rev 2018; 44: 51–68. DOI:10.1016/j.cytogfr.2018.10.004.
Samarendra H, Jones K, Petrinic T, et al. A meta-analysis of CXCL12 expression for cancer prognosis. Br J Cancer 2017; 117: 124–35. DOI: 10.1038/bjc.2017.134.
Zhao H, Guo L, Zhao H. et al. CXCR4 over-expression and survival in cancer: a system review and meta-analysis. Oncotarget 2015; 6: 5022–40.
Mukherjee D, Zhao J. The role of chemokine receptor CXCR4 in breast cancer metastasis. Am J Cancer Res 2013; 3: 46–57.
Buchynska LG, Movchan OM, Iurchenko NP. Expression of chemokine receptor CXCR4 in tumor cells and content of CXCL12+-fibroblasts in endometrioid carcinoma of endometrium. Exp Oncol 2021; 43 (2): 135–41. doi: 10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-43-no-2.16240.
Zielińska KA, Katanaev VL. The signaling duo CXCL12 and CXCR4: chemokine fuel for breast cancer tumorigenesis. Cancers (Basel) 2020; 12 (10): 3071. DOI: 10.3390/cancers12103071.
Shi Yi, Riese DJ, Shen J. The Role of the CXCL12/CXCR4/CXCR7 chemokine axis in cancer. Front Pharmacol 2020; 11: 574667. DOI: 10.3389/fphar.2020.574667.
Meng W, Xue S, Chen Y. The role of CXCL12 in tumor microenvironment. Gene 2018. DOI:10.1016/j.gene.2017.10.015.
Liu W, Yang Z, Lu W, et al. Chemokines and chemokine receptors: A new strategy for breast cancer therapy. Cancer Med 2020; 9 (11): 3786–99. DOI: 10.1002/cam4.3014.
Kobayashi T, Tsuda H, Moriya T, et al. Expression pattern of stromal cell-derived factor-1 chemokine in invasive breast cancer is correlated with estrogen receptor status and patient prognosis. Breast Cancer Res Treat 2010; 123 (3): 733–45.
Felix A, Stone R, Chivukula M, et al. Survival outcomes in endometrial cancer patients are associated with CXCL12 and estrogen receptor expression. Int J Cancer 2013. DOI: 10.1002/ijc.27317.
Ghoneum A, Afify H, Salih Z, et al. Role of tumor microenvironment in ovarian cancer pathobiology. Oncotarget 2018; 9 (32): 22832–49.
Sahoo SS, Zhang XD, Hondermarck H, Tanwar PS. The emerging role of the microenvironment in endometrial cancer. Cancers 2018; 10: 408; DOI:10.3390/cancers10110408.
Jackute J, Zemaitis M, Pranys D, et al. Distribution of M1 and M2 macrophages in tumor islets and stroma in relation to prognosis of non-small cell lung cancer. BMC Immunology 2018; 19: 3. DOI 10.1186/s12865-018-0241-4.
Ahirwar DK, Nasser MW, Ouseph MM, et al. Fibroblast-derived CXCL12 promotes breast cancer metastasis by facilitating tumor cell intravasation. Oncogene 2018; 37, 4428–42. DOI: 10.1038/s41388-018-0263-7.
Mushtaq M, Jensen L, Davidsson S, et al. The MRPS18-2 protein levels correlate with prostate tumor progression and it induces CXCR4-dependent migration of cancer cells. Sci Rep 2018; 8: 2268
Mints M, Mushtaq M, Iurchenko N, et al. Mitochondrial ribosomal protein S18-2 is highly expressed in endometrial cancers along with free E2F1. Oncotarget 2016; 7 (16): 22150–8. DOI: 10.18632/oncotarget.7905.
Buchynska LG, Iurchenko NP, Kashuba EV, et al. Оverexpression of the mitochondrial ribosomal protein S18-2 in the invasive breast carcinomas Exp Oncol 2018; 40 (4): 303–8.
Wendt MK, Johanesen PA, Kang-Decker N, et al. Silencing of epithelial CXCL12 expression by DNA hypermethylation promotes colonic carcinoma metastasis. Oncogene 2006; 25 (36): 4986–97.
Chattopadhyay E, Singh R, Ray A, et al. Expression deregulation of mir31 and CXCL12 in two types of oral precancers and cancer: importance in progression of precancer and cancer. Sci Rep 2016; 6: 32735. DOI: 10.1038/srep32735
Yao L, Heuser-Baker J, Barlic-Dicen J. Chemokine receptors on the defensive — the surprising role of CXCR4 in brown adipose tissue. Recept Clin Invest 2015; 2: e397. DOI: 10.14800/rci.397.
Nesina IP, Zadvorny TV, Nespryadko SV, et al. Contents of adiponectin and leptin in peripheral blood serum of brest and endometrial cancer patients with obesity. Oncology 2019; 21 (1): 17–22 (In Ukrainian).
Raschioni C, Bottai G, Sagona A. et al. CXCR4/CXCL12 signaling and protumor macrophages in primary tumors and sentinel lymph nodes are involved in luminal B breast cancer progression. Dis Markers 2018: 5018671. DOI: 10.1155/2018/5018671.
Sun Q, Zhou H, Binmadi NO, Basile JR. Hypoxia-inducible factor-1-mediated regulation of semaphorin 4D affects tumor growth and vascularity. J Biol Chem 2009; 284: 32066–074.
Janssens R, Struyf S, Proost P. The unique structural and functional features of CXCL12. Cell Mol Immunol 2018; 15(4): 299–311 DOI: 10.1038/cmi.2017.107.
Teng F, Tian WY, Wang YM, et al. Cancer-associated fibroblasts promote the progression of endometrial cancer via the SDF-1/CXCR4 axis. J Hematol Oncol 2016; 9: 8. DOI: 10.1186/s13045-015-0231-4.
Zavyalova MV, Denisov EV, Tashireva LA, et al. Intravasation as a key step in cancer metastasis. Biochemistry. 2019; 84(7): 972–84 (in Russian).
Wu W, Qian L, Chen X et al. Prognostic significance of CXCL12, CXCR4, and CXCR7 in patients with breast cancer. J Clin Exp Pathol 2015; 8 (10): 13217–24.
Kircher M. Herhaus P, Schottelius M. et al. CXCR4-directed theranostics in oncology and inflammation. Ann Nucl Med 2018; 32 (8): 503–51. DOI: 10.1007/s12149-018-1290-8.34. Joshi RS, Kanugula SS, Sudhir S. et al. The role of cancer-associated fibroblasts in tumor progression. Cancers 2021; 13 (6): 1399. DOI: 10.3390/cancers13061399.
