ОСОБЛИВОСТІ ЕКСПРЕСІЇ ГЕНІВ КОЛАГЕНАЗ У ТКАНИНІ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ: АНАЛІЗ ВІДКРИТИХ БАЗ ДАНИХ
DOI:
https://doi.org/10.15407/oncology.2024.01.022Ключові слова:
рак молочної залози, колагенази, MMP1, MMP8, MMP13, miRNAs, фактори транскрипції, експресія генів, метилування, прогресія злоякісних новоутвореньАнотація
Рак молочної залози (РМЗ) є найпоширенішим онкологічним захворюванням серед жінок як в Україні, так і у світі. Встановлено, що ремоделювання позаклітинного матриксу відіграє вирішальну роль у пухлинній прогресії. Колагенази є одними із основних драйверів цього процесу, забезпечуючи деградацію колагену і безпосередньо впливаючи на процеси інвазії та метастазування неопластичних клітин. Мета: дослідження in silico особливостей експресії генів колагеназ та їх регуляторних факторів у тканині РМЗ, як можливих драйверів пухлинного росту. Об’єкт і методи: порівняння показників експресії генів колагеназ у нормальній та злоякісно-трансформованій тканині молочної залози проводили за допомогою ресурсів GEPIA, UALCAN та TNMplot. Рівні метилування промоторів генів колагеназ встановлено за допомогою бази даних UALCAN. Ідентифікацію мікроРНК та факторів транскрипції, які беруть участь у регуляції експресії колагеназ проводили на основі інформації розміщеної на платформі miRNet v2.0 з використанням баз даних TarBase v.8.0 та JASPAR. Дослідження рівня мікроРНК проводили із використанням онлайн-ресурсу miR-TV. Результати: встановлено, що тканина РМЗ характеризується достовірно вищими показниками експресії MMP1, MMP8 і MMP13 на рівні мРНК порівняно із нормальною тканиною молочної залози. Продемонстровано, що рівні метилування промоторів MMP1 і MMP13 в пухлинних клітинах були значно нижчими порівняно з нетрансформованими клітинами молочної залози. За допомогою баз даних TarBase v.8.0 та JASPAR ідентифіковано фактори транскрипції, а також мікроРНК, що залучені в регуляцію експресії MMP1, MMP8, та ММР13. Аналіз показників експресії мікроРНК, які беруть участь у регуляції експресії колагеназ, показав, що рівні miR-155-5p, miR-200b-3p і miR-210-5p у тканині РМЗ були у 2,26 (p=2,2e-16), 2,95 (p=2,2e-16) та у 5,90 (p=2,2e-16) разів вище порівняно з нетрансформованою тканиною молочної залози, відповідно. Показано, що тканина РМЗ порівняно з тканиною здорових донорів характеризувалася значно нижчими рівнями експресії miR-100-5p, miR-127-3p і miR-539-5p у відповідно 4,19 (p=2,2e-16), 2,05 (p=3,9e-12) і 1,70 ( p=2,5e-5) разів. Висновок: отримані результати вказують на участь колагеназ у виникненні та прогресії злоякісних новоутворень та свідчать про необхідність проведення подальших досліджень їх ролі у формуванні агресивного потенціалу РМЗ.
Посилання
Fedorenko Z, Soumkina O, Gorokh Ye, et al. Cancer in Ukraine 2021 – 2022: Incidence, mortality, prevalence and other relevant statistics. Bulletin of the National Cancer Registry of Ukraine 2023; 24. 145p.
Dai S, Mo Y, Wang Y, et al. Chronic stress promotes cancer development. Front Oncol 2020; 10: 1492. doi: 10.3389/fonc.2020.01492.
Chiriac VF, Baban A, Dumitrascu DL. Psychological stress and breast cancer incidence: a systematic review. Clujul Med 2018; 91 (1): 18–26. doi: 10.15386/cjmed-924.
Anderson NM, Simon MC. The tumor microenvironment. Curr Biol 2020; 30 (16): R921–R925. doi:10.1016/j.cub.2020.06.081.
Cabral-Pacheco GA, Garza-Veloz I, Castruita-De la Rosa C, et al. The roles of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human diseases. Int J Mol Sci 2020; 21 (24): 9739. doi: 10.3390/ijms21249739.
Radisky ES, Radisky DC. Matrix metalloproteinases as breast cancer drivers and therapeutic targets. Front Biosci (Landmark Ed) 2015; 20 (7): 1144–63. doi:10.2741/4364.
Hammash D, Mahfood M, Khoder G, et al. miR-623 Targets Metalloproteinase-1 and attenuates extravasation of brain metastatic triple-negative breast cancer cells. Breast Cancer (Dove Med Press) 2022; 14: 187–98. doi:10.2147/BCTT.S372083.
Xi C, Song Z, Cui Q, et al. Elevated MMP1 expression in carcinoma-associated fibroblasts of breast cancer contributes to tumor progression and unfavorable prognosis. Ann Clin Lab Sci 2024; 54 (1): 66–75.
Soria-Valles C, Gutiérrez-Fernández A, Guiu M, et al. The anti-metastatic activity of collagenase-2 in breast cancer cells is mediated by a signaling pathway involving decorin and miR-21. Oncogene 2014; 33: 3054–63. doi:10.1038/onc.2013.267.
Tang Z, Li C, Kang B, et al. GEPIA: a web server for cancer and normal gene expression profiling and interactive analyses. Nucleic Acids Res 2017; 45 (W1): W98–W102. doi:10.1093/nar/gkx247.
Chandrashekar DS, Bashel B, Balasubramanya S, et al. UALCAN: a portal for facilitating tumor subgroup gene expression and survival analyses. Neoplasia (New York) 2017; 19 (8): 649–58. doi:10.1016/j.neo.2017.05.002.
Bartha Á, Győrffy B. TNMplot.com: a web tool for the comparison of gene expression in normal, tumor and metastatic tissues. Int J Mol Sci 2021; 22 (5): 2622. doi: 10.3390/ijms22052622.
Karagkouni D, Paraskevopoulou MD, Chatzopoulos S, et al. DIANA-TarBase v8: a decade-long collection of experimentally supported miRNA-gene interactions. Nucleic Acids Res 2018; 46 (D1): D239–D245. doi: 10.1093/nar/gkx1141.
Castro-Mondragon JA, Riudavets-Puig R, Rauluseviciute I, et al. JASPAR 2022: the 9th release of the open-access database of transcription factor binding profiles Nucleic Acids Res 2022; 50 (D1): D165–D173. doi: 10.1093/nar/gkab1113.
Pan CY, Lin WC. miR-TV: an interactive microRNA Target Viewer for microRNA and target gene expression interrogation for human cancer studies. Database 2020; baz148. , 2020, baz148. doi:10.1093/database/baz148.
Cerami E, Gao J, Dogrusoz U, et al. The cBio cancer genomics portal: an open platform for exploring multidimensional cancer genomics data [published correction appears in Cancer Discov. 2012 Oct;2(10):960]. Cancer Discov 2012; 2 (5): 401–4. doi:10.1158/2159-8290.CD-12-0095.
Wang J, Ye C, Lu D, et al. Matrix metalloproteinase-1 expression in breast carcinoma: a marker for unfavorable prognosis. Oncotarget 2017; 8 (53): 91379–390. doi: 10.18632/oncotarget.20557.
Xuan J, Zhang Y, Zhang X, Hu F. Matrix metalloproteinase‑1 expression in breast cancer and cancer‑adjacent tissues by immunohistochemical staining. Biomed Rep 2015; 3: 395–7. doi:10.3892/br.2015.420.
Kotepui M, Punsawad C, Chupeerach C, et al. Differential expression of matrix metalloproteinase-13 in association with invasion of breast cancer. Contemp Oncol (Pozn) 2016; 20 (3): 225–8. doi: 10.5114/wo.2016.61565.
Ameli F, Ghafourina Nassab F, et al. Tumor-derived matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) expression in benign and malignant breast lesions. Asian Pac J Cancer Prev 2021; 22 (8): 2603–9. doi: 10.31557/APJCP.2021.22.8.2603.
Decock J, Hendrickx W, Vanleeuw U, et al. Plasma MMP1 and MMP8 expression in breast cancer: protective role of MMP8 against lymph node metastasis. BMC Cancer 2008; 8: 77. doi:10.1186/1471-2407-8-77.
Li S, Pritchard DM, Yu L-G. Regulation and function of matrix Metalloproteinase-13 in cancer progression and metastasis. Cancers 2022; 14 (13): 3263. doi:10.3390/cancers14133263.
Roy R, Louis G, Loughlin KR, et al. Tumor-specific urinary matrix metalloproteinase fingerprinting: Identification of high molecular weight urinary matrix metalloproteinase species. Clin Cancer Res 2008; 14: 6610–617. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1136.
Wang QM, Lv L, Tang Y, et al. MMP-1 is overexpressed in triple-negative breast cancer tissues and the knockdown of MMP-1 expression inhibits tumor cell malignant behaviors in vitro. Oncol Lett 2019; 17 (2): 1732–40. doi: 10.3892/ol.2018.9779.
Shen C-J, Kuo Y-L, Chen C-C, et al. MMP1 expression is activated by Slug and enhances multi-drug resistance (MDR) in breast cancer. PLoS ONE 2017; 12 (3): e0174487. doi:10.1371/journal.pone.0174487.
Decock J, Hendrickx W, Thirkettle S, et al. Pleiotropic functions of the tumor- and metastasis-suppressing matrix metalloproteinase-8 in mammary cancer in MMTV-PyMT transgenic mice. Breast Cancer Res 2015; 17: 38. doi: 10.1186/s13058-015-0545-8.
Javadian M, Gharibi T, Shekari N, et al. The role of microRNAs regulating the expression of matrix metalloproteinases (MMPs) in breast cancer development, progression, and metastasis. J Cell Physiol 2019; 234: 5399–412. doi:10.1002/jcp.27445.
Tsareva SA, Moriggl R, Corvinus FM, et al. Signal transducer and activator of transcription 3 activation promotes invasive growth of colon carcinomas through matrix metalloproteinase induction. Neoplasia 2007, 9: 279–91. doi:10.1593/neo.06820.
Milde-Langosch K, Roder H, Andritzky B, et al. The role of the AP-1 transcription factors c-Fos, FosB, Fra-1 and Fra-2 in the invasion process of mammary carcinomas. Breast Cancer Res Treat 2004; 86: 139–52. doi:10.1023/B:BREA.0000032982.49024.71.
