ЦИТОХРОМ Р450, МЕТАБОЛІТИ ЕСТРОГЕНІВ ТА СУПЕРОКСИДНІ РАДИКАЛИ В ІНІЦІАЦІЇ ТА ПРОГРЕСУВАННІ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
DOI:
https://doi.org/10.32471/oncology.2663-7928.t-22-1-2020-g.8582Ключові слова:
CYP 1B1, CYP 1А2, естрогени, метаболізм, рак молочної залози, супероксидні радикали, цитохром Р450Анотація
Мета: дослідити вміст цитохрому Р450 та його ізоформ CYP 1A2, CYP 1В1 у пухлинній тканині (ПТ) та мамарній жировій тканині (МЖТ) хворих на рак молочної залози (РМЗ). Об’єкт і методи: в дослідження залучено 28 хворих на РМЗ ІІ стадії (T3N0M0) тричі негативного молекулярного підтипу. У 15 пацієнток відзначали нормальну масу тіла (ІМТ <25 кг/м2), 13 — надмірну (ІМТ ≥25 кг/м2). Досліджено 28 зразків ПТ, 25 зразків МЖТ, відібраної на відстані 3 см від пухлинного вузла, та 27 — МЖТ, яка контактує з пухлиною. Рівні окисненого, низько- та високоспінового цитохрому Р450 та ізоформи CYP 1А2, CYP 1В1 досліджували методом електронного парамагнітного резонансу, спектрофотометрично. Результати: встановлено, що рівні цитохрому Р450 CYP 1А2 у ПТ та МЖТ, що контактує з пухлиною, нижчі, ніж відповідні рівні Р450 CYP 1B1 незалежно від ІМТ пацієнток. У МЖТ, яка вилучена на відстані 3 см від пухлини, співвідношення рівнів досліджених ізоформ Р450 було зворотним. На відстані 3 см від пухлинного вузла рівень семихінонів становив 0,48 ± 0,02 відн. од., а в МЖТ, яка контактує з пухлинним вузлом, цей показник зріс до 0,89 ± 0,05 відн. од. (р < 0,05). ПТ характеризується найвищими рівнями вільнорадикальних метаболітів естрогену (2,23 ± 0,09 відн. од). Хінони та їхні аніон-радикали — семихінони — представляють клас токсичних інтермедіатів естрогенів, що можуть індукувати ряд негативних проявів. Механізм токсичного ефекту хінонів є складним. Очевидно, основними процесами є пряме окиснення SH-груп у FeS-білках мітохондрій та продукування супероксидних радикалів. Висновки: у хворих на РМЗ виявлено посилення окисного метаболізму естрогенів за рахунок зростання рівнів CYP 1B1 та зниження активності CYP 1А2 у клітинах ПТ та МЖТ, яка контактує із пухлиною. Нерегульоване зростання рівнів метаболітів естрогену викликає перепрограмування метаболізму мітохондрій клітин МЖТ, посилення генерування супероксидних радикалів, клітинну гіпоксію та нестабільність функціонування геному. Регулювання активності цитохрому Р450 є критично важливим механізмом у гомеостазі естрогену при профілактиці РМЗ та моніторингу пухлинного процесу.
Посилання
DeSantis CE, Ma J, Gaudet MM, et al. Breast cancer statistics, 2019. CA: A Cancer J Clin 2019; 69 (6): 438–51.
Horn J, Vatten L. Reproductive and hormonal risk factors of breast cancer: a historical perspective. Int J Women’s Health 2017; 2017 (9): 265–72.
Kirsh V, Kreiger N. Estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and risk of postmenopausal breast cancer in Canada. Cancer Causes and Control 2002; 13 (6): 583–90.
Yue W, Wang JP, Li Y, et al. Effects of estrogen on breast cancer development: Role of estrogen receptor independent mechanisms. Int J Cancer 2010; 127 (8): 1748–57.
Wang C, Bai F, Zhang L, et al. Estrogen promotes estrogen receptor negative BRCA1-deficient tumor initiation and progression. Breast Cancer Res 2018; 20 (1): 70–4.
Park SA. Catechol estrogen 4-hydroxyestradiol is an ultimate carcinogen in breast cancer. Biomed Sci Lett 2018; 24 (3): 143–9.
Cavalieri EL, Rogan EG. Depurinating estrogen-DNA adducts, generators of cancer initiation: their minimization leads to cancer prevention. Clin Transl Med 2016; 5 (1): 5–12.
Sung NJ, Park SA. Effect of natural compounds on catechol estrogen-induced carcinogenesis. Biomed Sci Lett 2019; 25 (1): 1–6.
Burlaka A, Rudiuk T, Burlaka A, Kolesnik O. 8-hydroxy-deoxyguanosine as an independent prognostic factor in patients with metastatic colorectal cancer. Arch Balk Med Union 2019; 54 (3): 445–54.
Lee AJ, Cai MX, Thomas PE, et al. Characterization of the oxidative metabolites of 17β-estradiol and estrone formed by 15 selectively expressed human cytochrome P450 isoforms. Endocrinology 2003; 144 (8): 3382–98.
Burlaka AP, Motuzyuk IM, Sydorchuk OI, Virko SV. Activity and functional characteristics of cytochrome P450 in tumors and breast adipose tissue of patients with breast cancer. Oncology 2019; 21 (4): 299–303.
Burlaka AP, Ganusevich II, Vovk AV, et al. Redox state of adipose tissue for patients with gastric cancer and its connection with the body mass index and distance from the tumor. Obesity Research & Clinical Practice 2020; 14 (1): 34–8.
Koundouros N, Poulogiannis G. Phosphoinositide 3-kinase/akt signaling and redox metabolism in cancer. Front Oncol 2018; 8: 160.
Jeong SY, Im SY. Estrogen induces CK2α activation via generation of reactive oxygen species, Biomed Sci Lett 2019; 25 (1): 23–31.
Zimarina TS, Kristensen VN, Imyanitov EN, Berstein LM. Polymorphisms of CYP1B1 and COMT in breast and endometrial cancer. Molecular Biology 2004; 38 (3): 322–8.
Hanna IH, Dawling S, Roodi N, et al. Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) pharmacogenetics: association of polymorphisms with functional differences in estrogen hydroxylation activity. Cancer Res 2000; 60 (13): 3440–4.
Hussain T, Alrokayan S, Upasna U, et al. Meta-analysis of genetic polymorphisms in xenobiotic metabolizing enzymes and their association with breast cancer risk. J Genetics 2018; 97 (2):, 523–37.
Androutsopoulos VP, Spyrou I, Ploumidis A, et al. Expression profile of CYP1A1 and CYP1B1 enzymes in colon and bladder tumors. PLoS ONE 2013; 8 (12): e82487.
