КОМПЛЕКСНИЙ ВПЛИВ БАКТЕРІЙ РОДУ BIFIDOBACTERIUM І LACTOBACILLUS ТА МЕТФОРМІНУ НА ПОЛЯРИЗАЦІЮ ПЕРИТОНЕАЛЬНИХ МАКРОФАГІВ У ДОСЛІДЖЕННЯХ IN VIVO
DOI:
https://doi.org/10.15407/oncology.2026.02.118Ключові слова:
карцинома Ерліха, B. animalis subsp. lactis BB-12, L. rhamnosus GG, метформін, макрофаги, поляризаційний стан, протипухлинна ефективністьАнотація
Резюме. Мета: вивчення комплексного впливу інгібітора енергетичного обміну метформіну та B. animalis subsp. lactis BB-12 або L. rhamnosus GG на поляризаційний стан перитонеальних макрофагів. Об’єкт і методи: дослідження проведені на мишах-самках лінії Balb/c. В якості експериментальної моделі використана аденокарцинома Ерліха (АКЕ). Тваринам з пухлинами протягом 20 діб вводили метформін або метформін в комбінації з B. animalis subsp. lactis BB-12 або L. rhamnosus GG. Параметри функціональної активності макрофагів (Мф) визначали за рівнем продукції NO та активних форм кисню, аргіназною (Arg), фагоцитарною та цитотоксичною активністю, продукцією цитокінів TNF-α та IL-10. Результати: введення метформіну окремо проявляло бінарний вплив на поляризаційний стан Мф: сприяло збереженню цитотоксичної активності Мф, високого співвідношення NO/Ааргіназа та продукції АФК (що є ознаками М1 Мф), водночас збільшувало фагоцитарну активність (ознака М2 Мф), та мало невиразний вплив на продукцію цитокінів. Водночас, при комбінованому введенні з бактеріальними препаратами метформін підкреслював вплив бактерій на поляризацію Мф. За показниками співвідношенням рівня продукції NO та активності аргінази, зниженням цитотоксичної активності на тлі зростання фагоцитарної та за спектром продукованих цитокінів продемонстровано, що введення метформіну в комбінації з B. animalis subsp. lactis BB-12 сприяє поляризації Мф за одним з підтипів М2. Натомість, комбіноване введення метформіну та L. rhamnosus GG сприяє поляризації Мф за типом М1, на що вказують тривале збереження цитотоксичної активності Мф, їх здатності до продукції високих рівнів NO, АФК та TNFα, на тлі зниженої фагоцитарної активності та продукції ІЛ-10. Комбіноване введення метформіну з бактеріальними препаратами (але не метформіну окремо) сприяло гальмуванню росту пухлини на 56,2 % (B. animalis + метформін) та 62,0 % (L. rhamnosus + метформін). Об’єм пухлини обернено корелював із співвідношенням NO/Arg або цитотоксичною активністю Мф (коефіцієнт кореляції (r) становив, відповідно, -0,785 та -0,742, р < 0,05 в обох випадках). Висновок: комбінація метформіну з бактеріальними препаратами суттєво не змінювала вплив бактеріальних препаратів на поляризаційний стан Мф і мала виражений протипухлинний ефект. Отриманий результат вказує на перспективність застосування комбінації метформіну з бактеріальними препаратами для цілеспрямованої імунокореції, подолання пухлиноопосередкованої імуносупресії та збільшення ефективності лікування онкологічних захворювань.
Посилання
Zeng J, He Z, Wang G, et al. Interaction between microbiota and immunity: molecular mechanisms, biological functions, diseases, and new therapeutic opportunities. MedComm 2025; 6 (7): e70265. https://doi.org/10.1002/mco2.70265
Böhm D, Russ E, Guchelaar HJ, et al. The role of the gut microbiota in chemotherapy response, efficacy and toxicity: a systematic review. Npj Precis Oncol 2025; 9 (1): 265. https://doi.org/10.1038/s41698-025-01034-0
Mafe AN, Büsselberg D. et al. Microbiome integrity enhances the efficacy and safety of anticancer drug. Biomedicines 2025; 13 (2): 422. https://doi.org/10.3390/biomedicines13020422
Cohen I, Ruff WE, Longbrake EE. et al. Influence of immunomodulatory drugs on the gut microbiota. Transl Res 2021; 233: 144–61. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2021.01.009
Zheng D, Liwinski T, Elinav E. et al. Interaction between microbiota and immunity in health and disease. Cell Res 2020; 30 (6): 492–506. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0332-7
Buczyńska A, Sidorkiewicz I, Krętowski AJ, et al. Examining the clinical relevance of metformin as an antioxidant intervention. Front Pharmacol 2024; 15: 1330797. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1330797
Jafarzadeh S, Nemati M, Zandvakili R, et al. Modulation of M1 and M2 macrophage polarization by metformin: Implications for inflammatory diseases and malignant tumors. Int Immunopharmacol 2025; 151: 114345. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.114345
Jiang LL, Liu L. Effect of metformin on stem cells: Molecular mechanism and clinical prospect. World J Stem Cells 2020; 12 (12): 1455–73. https://doi.org/10.4252/wjsc.v12.i12.1455
Manica D, Sandri G, Da Silva GB, et al. Evaluation of the effects of metformin on antioxidant biomarkers and mineral levels in patients with type II diabetes mellitus: A cross-sectional study. J Diabetes Complications 2023; 37 (7): 108497. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2023.108497
Nassif RM, Chalhoub E, Chedid P, et al. Metformin inhibits ROS production by human M2 macrophages via the activation of AMPK. Biomedicines 2022; 10 (2): 319. https://doi.org/10.3390/biomedicines10020319
Qing L, Fu J, Wu P, et al. Metformin induces the M2 macrophage polarization to accelerate the wound healing via regulating AMPK/mTOR/NLRP3 inflammasome singling pathway. Am J Transl Res 2019; 11 (2): 655–68.
Wang Z, Wang M, Lin M, et al. The immunomodulatory effects of metformin in LPS-induced macrophages: an in vitro study. Inflamm Res 2024; 73 (2): 175–81. https://doi.org/10.1007/s00011-023-01827-8
Chiang CF, Chao TT, Su YF, et al. Metformin-treated cancer cells modulate macrophage polarization through AMPK-NF-κB signaling. Oncotarget 2017; 8 (13): 20706–18. https://doi.org/10.18632/oncotarget.14982
Saito A, Kitayama J, Horie H, et al. Metformin changes the immune microenvironment of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes mellitus. Cancer Sci 2020; 111 (11): 4012–20. https://doi.org/10.1111/cas.14615
European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other Scientific Purposes ETS 123. Protection of Vertebrate Animals, 18.III.1986. 48. https://norecopa.no/media/2iydns5h/ets-123-original. pdf
Radulski DR, Stipp MC, Galindo CM, et al. Features and applications of Ehrlich tumor model in cancer studies: a literature review. Transl Breast Cancer Res 2023; 4: 22–22. https://doi.org/10.21037/tbcr-23-32
Gogol S, Virych P, Fedosova N, et al. Immunomodulating effect of probiotics B. animalis subsp. lactis BB-12 and L. rhamnosus GG during tumor growth. Oncology 2025; 27 (2): 129–38. https://doi.org/10.15407/oncology.2025.02.129
Chumak AV, Fedosova NI, Cheremshenko NL, et al. Macrophage polarization in dynamics of Lewis lung carcinoma growth and metastasis. Exp Oncol 2021; 43 (1): 1. https://doi.org/10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-43-no-1.15829
Symchych TV, Fedosova NI, Chumak AV, et al. Functions of tumor-associated macrophages and macrophages residing in remote anatomical niches in Ehrlich carcinoma bearing mice. Exp Oncol 2020; 42 (3): 3. https://doi.org/10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-42-no-3.14928
Marcucci F, Romeo E, Caserta CA, et al. Context-dependent pharmacological effects of metformin on the immune system. Trends Pharmacol Sci 2020; 41 (3): 162–71. https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.01.003
Gao J, Liang Y, Wang L, et al. Shaping polarization of tumor-associated macrophages in cancer immunotherapy. Front Immunol 2022; 13: 888713. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.888713 .
Ohlsson SM, Linge CP, Gullstrand B, et al. Serum from patients with systemic vasculitis induces alternatively activated macrophage M2c polarization. Clin Immunol 2014; 152 (1–2): 10–9. https://doi.org/10.1016/j.clim.2014.02.016 .
Wang LX, Zhang SX, Wu HJ, et al. M2b macrophage polarization and its roles in diseases. J Leukoc Biol 2019; 106 (2): 345–58. https://doi.org/10.1002/JLB.3RU1018-378RR .
Fedosova N, Symchych T, Gogol S, et al. Influence of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 and Lactobacillus rhamnosus GG on polarization of tumour associated macrophages. Exp Oncol 2026; 47 (4): 451–8. https://doi.org/10.15407/exp-oncology.2025.04.451.
