ОСОБЛИВОСТІ РЕПАРАЦІЇ ДНК У ЛІМФОЦИТАХ ПЕРИФЕРИЧНОЇ КРОВІ ТА ПУХЛИННІЙ ТКАНИНІ ХВОРИХ НА РАК ЕНДОМЕТРІЯ
Ключові слова:
нестабільність геному, лімфоцити периферичної крові, місметч-репарація, рак ендометрія.Анотація
Мета: зіставити рівень нестабільності геному лімфоцитів периферичної
крові (ЛПК) та експресію маркерів системи місметч-репарації (mismatch
repair— MMR) у пухлинних клітинах аденокарцином ендометрія з клінічними
характеристиками хворих та морфологічними особливостями раку
ендометрія (РЕ). Об’єкт і методи: у роботі використано зразки пухлинної
тканини та ЛПК 67 хворих на РЕ. Оцінку експресії MMR-білків MSH2
та MLH1 проводили імуногістохімічним методом. Рівень пошкоджень
у ЛПК оцінювали за допомогою методу гель-електрофорезу ізольованих
клітин. Результати: за даними імуногістохімічного аналізу всі досліджені
пухлини були розподілені на MMR-дефіцитні (за відсутності експресії
MSH2 та/або MLH1) та MMR-профіцитні (за наявності експресії MSH2
та MLH1). Встановлено, що MMR-дефіцитний фенотип наявний переважно уG1- та G2-карциномах із неглибокою інвазією у міометрій, тоді як
MMR-профіцитний більш характерний для G3-пухлин зглибокою інвазією.
Показано, що медіана кількості відрепарованих пошкоджень ДНК у ЛПК
становить 63,9%, на основі чого пацієнтки були розподілені на групи з високим (> 63,9%) та низьким (< 63,9%) рівнем відрепарованих пошкоджень
уЛПК. Визначено, що у групі хворих на РЕ із високим рівнем відрепарованих
пошкоджень ДНК у ЛПК кількість MMR-профіцитних карцином становила 100%, а у групі пацієнток із низьким рівнем — 78%. Крім того, у хворих на РЕ з великою кількістю відрепарованих пошкоджень ДНК у ЛПК
експресія MSH2 у пухлинних клітинах була вищою (індекс мітки (ІМ) 72,0 ±
3,1%) за показник у пацієнток із малою кількістю відрепарованих пошкоджень ДНК у ЛПК (ІМ 40,3 ± 2,2%; p < 0,05). Подібна тенденція виявлена
для маркера MLH1 (ІМ 66,7 ± 8,6 та 45,6±4,0% відповідно). Висновок: стан
репараційних процесів уЛПК хворих на РЕ асоціюється з експресією MMRбілків MSH2 та MLH1 в аденокарциномах ендометрія, що обґрунтовує
можливість застосування ЛПК як сурогатних маркерів.
Посилання
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next
generation. Cell 2011; 144 (5): 646–74.
Chao EC, Lipkin SM. Molecular models for the tissue specificity of DNA mismatch repair-deficient carcinogenesis. Nucleic
Acids Res 2006; 34 (3): 840–52.
Bridge G, Rashid S, Martin SA. DNA mismatch repair and
oxidative DNA damage: implications for cancer biology and treatment. Cancers (Basel) 2014; 6 (3): 1597–614.
Pena-Diaz J, Bregenhorn S, Ghodgaonkar M, et al. Noncanonical mismatch repair as a source of genomic instability in human cells. Mol Cell 2012; 47 (5): 669–80.
Jeggo PA, Pearl LH, Carr AM. DNA repair, genome stability and cancer: a historical perspective. Nat Rev Cancer 2016;
(1): 35–42.
Najafzadeh M, Baumgartner A, Gopalan R, et al. In vitro
sensitivities to UVA of lymphocytes from patients with colon and
melanoma cancers and precancerous states in the micronucleus
and the Comet assays. Mutagenesis 2012; 27 (3): 351–7.
Santos RA, Teixeira AC, Mayorano MB, et al. Basal levels
of DNA damage detected by micronuclei and comet assays in untreated breast cancer patients and healthy women. Clin Exp Med
; 10 (2): 87–92.
Walczak A, Rusin P, Dziki L, et al. Evaluation of DNA double strand breaks repair efficiency in head and neck cancer. DNA
Cell Biol 2012; 31 (3): 298–305.
Smith TR, Miller MS, Lohman KK, et al. DNA damage and
breast cancer risk. Carcinogenesis 2003; 24 (5): 883–9.
Kryston TB, Georgiev AB, Pissis P, et al. Role of oxidative stress and DNA damage in human carcinogenesis. Mutat Res
; 711 (1–2): 193–201.
Krupa R, Sobczuk A, Poplawski T, et al. DNA damage and
repair in endometrial cancer in correlation with the hOGG1 and
RAD51 genes polymorphism. Mol Biol Rep 2011; 38 (2): 1163–70.
Nesina IP, Iurchenko NP, Nespryad’ko SV, et al. The study
of chromosomal instability in patients with endometrial cancer.
Exp Oncol 2014; 36 (3): 202–6.
Buchynska L, Brieieva O, Glushchenko N, et al. DNA repair
deficiency in peripheral blood lymphocytes of endometrial cancer
patients with a family history of cancer. BMC Cancer 2014; 14: 765.
Herrera M, Dominguez G, Garcia JM, et al. Differences
in repair of DNA cross-links between lymphocytes and epithelial
tumor cells from colon cancer patients measured in vitro with the
comet assay. Clin Cancer Res 2009; 15 (17): 5466–72.
Zhang YY, Gu KS. DNA repair capacity in peripheral blood
lymphocytes predicts efficacy of platinum-based chemotherapy in
patients with gastric cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2013; 14 (9):
–12.
Li C, Wang LE, Wei Q. DNA repair phenotype and cancer susceptibility — a mini review. Int J Cancer 2009; 124 (5):
–1007.
Wu X, Gu J, Spitz MR. Mutagen sensitivity: a genetic predisposition factor for cancer. Cancer Res 2007; 67 (8): 3493–5.
Stone J, Robertson D, Houlston R. Immunohistochemistry for MSH2 and MHL1: a method for identifying mismatch repair deficient colorectal cancer. J Clin Pathol 2001; 54 (6): 484–7.
McConechy MK, Talhouk A, Li-Chang HH, et al. Detection of DNA mismatch repair (MMR) deficiencies by immunohistochemistry can effectively diagnose the microsatellite instability (MSI) phenotype in endometrial carcinomas. Gynecol Oncol
; 137 (2): 306–10.
Lopex-Larraza D, DeLucca JC, Bianchi NO. The kinetics of DNA damage by bleomycin in mammalian cells. Mutat Res
; 232 (1): 57– 61.
Laczmanska I, Gil J, Karpinski P, et al. Polymorphism in
nucleotide excision repair gene XPC correlates with bleomycininduced chromosomal aberrations. Environ Mol Mutagen 2007;
(8): 666–71.
Poletto M, Legrand AJ, Fletcher SC, et al. p53 coordinates
base excision repair to prevent genomic instability. Nucleic Acids
Res 2016; 44 (7): 3165–75.
Hwang BJ, Ford JM, Hanawalt PC, et al. Expression of
the p48 xeroderma pigmentosum gene is p53-dependent and is
involved in global genomic repair. Proc Natl Acad Sci USA 1999;
(2): 424–8.
Adimoolam S, Ford JM. p53 and DNA damage-inducible
expression of the xeroderma pigmentosum group C gene. Proc Natl
Acad Sci USA 2002; 99 (20): 12985–90.
Scherer SJ, Maier SM, Seifert M, et al. p53 and c-Jun
functionally synergize in the regulation of the DNA repair gene
hMSH2 in response to UV. J Biol Chem 2000; 275 (48): 37469–73.
Xu J, Morris GF. p53-mediated regulation of proliferating
cell nuclear antigen expression in cells exposed to ionizing radiation. Mol Cell Biol 1999; 19 (1): 12–20.
Chen J, Sadowski I. Identification of the mismatch repair
genes PMS2 and MLH1 as p53 target genes by using serial analysis of
binding elements. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102 (13): 4813–8.
Shimodaira H, Yoshioka-Yamashita A, Kolodner RD, et al.
Interaction of mismatch repair protein PMS2 and the p53-related
transcription factor p73 in apoptosis response to cisplatin. Proc
Natl Acad Sci USA 2003; 100 (5): 2420–5.
Buchynska LG, Nesina IP. Expression of the cell cycle regulators p53, p21WAF1/CIP1 and p16INK4A in human endometrial adenocarcinoma. Exp Oncol 2006; 28 (2): 152–5.
