МІКРООТОЧЕННЯ ПУХЛИННИХ КЛІТИН ЯК ДЖЕРЕЛО МОДИФІКАТОРІВ ЕПІТЕЛІАЛЬНО-МЕЗЕНХІМАЛЬНОГО ПЕРЕХОДУ ТА МІШЕНЬ ДЛЯ ПЕРСОНІФІКОВАНОЇ ПРОТИПУХЛИННОЇ ТЕРАПІЇ
Ключові слова:
мікрооточення пухлинних клітин, епітеліальномезенхімальний перехід, рак молочної залози, метастазування, дисеміновані пухлинні клітини, цитокіни, кістковий мозок, біомаркери пухлинної прогресії.Анотація
Мікрооточення пухлинних клітин (МПК), що походять з епітеліальної
тканини, є осередком клітинних і гуморальних чинників, які за епігенетичними механізмами контролюють проліферативну активність пухлинних клітин і їх фенотипові характеристики. Зміна фенотипових властивостей клітин від окремих мезенхімальних ознак до повного стовбурового фенотипу становить основну визначальну характеристику злоякісної
пухлини, що призводить до певної автономності її клітин, їх метастазування і резистентності до лікарських засобів. Окремі фактори МПК можуть виступати як маркери ступеня злоякісності пухлини та як мішень
для протипухлинних засобів. У статті представлено результати визначення біомаркерних елементів МПК у кістковому мозку хворих на рак молочної залози ще до оперативного втручання. Це дозволило достовірно прогнозувати можливий ризик рецидиву захворювання і сприяло раціональній
корекції протипухлинної терапії, знизило ризик метастазування. На моделі пухлин інших локалізацій продемонстровано зв’язок маркерів епітеліально-мезенхімального переходу (ЕМП) з клінічним перебігом захворювання. В експериментах in vitro показано активацію ЕМП прозапальними
цитокінами і клітинами кісткового мозку хворих, у яких існує ризик метастазування, а також показана анти-ЕМП дія протипухлинних засобів, використаних у лікуванні.
Посилання
Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest 2009; 119 (6): 1420–8.
Mittal V. Epithelial mesenchymal transition in aggressive
lung cancers. Adv Exp Med Biol 2016; 890: 37–56.
Hollier BG, Evans K, Mani SA. The epithelial-to-mesenchymal transition and cancer stem cells: a coalition against cancer
therapies. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2009; 14 (1): 29–43.
Wang Y, Zhou BP. Epithelial-mesenchymal transition in breast
cancer progression and metastasis. Chin J Cancer 2011; 30 (9): 603–11.
Kudryavets YuI, Bezdenezhnykh NO, Lykhova OO, et al. The
role of interferon as a modifier of epithelial-mesenchymal transition in tumor cells. Exp Oncol 2011; 33 (3): 178–81.
Kudryavets YuI, Bezdenezhnykh NO, Lukyanova NYu, et al.
Modifying influence of prolonged action of interferon on phenotypic characteristics of human lung cancer cells in vitro. Exp Oncol 2008; 30 (4): 283–8.
Воронцова АЛ, Бездєнєжних НО, Жильчук ВЄ,
Кудрявець ЮЙ. Пригнічення інтерфероном-альфа експресії
VEGF в пухлинних клітинах та його рівня в сироватці крові
онкологічних хворих. Урологія 2009; 3: 48–52.
Kovaleva OA, Bezdenezhnykh NO, Glazko TT, et al. Karyotype alterations in human lung adenocarcinoma cells after longterm action of interferon-alpha. Exp Oncol 2010; 32 (1): 19–22.
Lykhova A, Bezdenezhnykh N, Semesiuk N, et al. Loss of malignancy in mouse melanoma cells by long-term impact of recombinant
interferon-beta in vitro is associated with N- and VE-cadherins suppression without inhibition expression of epithelial-mesenchymal transition
transcription factors Twist and Slug. J Anal Oncol 2014; 3 (3): 136–45.
Lykhova A, Kudryavets Yu, Strokovska L, et al. Suppression
of proliferation, tumorigenicity and metastasis of lung cancer cells
after their transduction by interferon-beta gene in baculovirus vector. Cytokine 2015; 71: 318–26.
Bezdieniezhnykh N, Lykhova A, Semesiuk N, et al. Establishment and characterization of new breast and ovarian cancer cell
lines as a model for studying cellular plasticity in vitro. Exp Oncol
; 38 (2): 94–100.
Willis RE. Targeted cancer therapy: vital oncogenes and a
new molecular genetic paradigm for cancer initiation progression
and treatment. Int J Mol Sci 2016; 17 (9) pii: E1552.
Mishra PJ, Mishra PJ, Humeniuk R, et al. Carcinoma-associated fibroblast-like differentiation of human mesenchymal stem
cells. Cancer Res 2008; 68 (11): 4331–9.
Loebinger MR, Eddaoudi A, Davies D, Janes SM. Mesenchymal stem cell delivery of TRAIL can eliminate metastatic cancer. Cancer Res 2009; 69 (10): 4134–42.
Dawson MR, Chae SS, Jain RK, Duda DG. Direct evidence
for lineage-dependent effects of bone marrow stromal cells on tumor progression. Am J Cancer Res 2011; 1 (2): 144–54.
Houthuijzen JM, Daenen LGM, Roodhart JML, Voest EE.
The role of mesenchymal stem cells in anti-cancer drug resistance
and tumour progression. Brit J Cancer 2012; 106: 1901–6.
Kalluri R, Zeisberg M. Fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer 2006; 6: 392–401.
Tsai JH, Yang J. Epithelial-mesenchymal plasticity in carcinoma metastasis. Genes Dev 2013; 27 (20): 2192–206.
Bezdenezhnykh N, Semesiuk N, Lykhova O, et al. Impact of
stromal cell components of tumor microenvironment on epithelial-mesenchymal transition in breast cancer cells. Exp Oncol 2014;
(2): 72–8.
Krishnamurthy S, Cristofanilli M, Singh B, et al. Detection of minimal residual disease in blood and bone marrow in early stage breast cancer. Cancer 2010; 116 (14): 3330–7.
Moody SE, Perez D, Pan TC, et al. The transcriptional repressor Snail promotes mammary tumor recurrence. Cancer Cell
; 8 (3): 197–209.
De Craene B, Berx G. Snail in the frame of malignant tumor recurrence. Breast Cancer Res 2006; 8 (4): 105.
Demirkan B. The roles of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and mesenchymal-to-epithelial transition (MET) in
breast cancer bone metastasis: potential targets for prevention and
treatment. J Clin Med 2013; 2 (4): 264–82.
Jayachandran A, Dhungel B, Steel JC. Epithelial-to-mesenchymal plasticity of cancer stem cells: therapeutic targets in hepatocellular carcinoma. J Hematol Oncol 2016; 9 (1): 74.
Morel AP, Lièvre M, Thomas C, et al. Generation of breast
cancer stem cells through epithelial-mesenchymal transition. PLoS
One 2008; 3 (8): e2888.
Hollier BG, Evans K, Mani SA. The epithelial-to-mesenchymal transition and cancer stem cells: a coalition against cancer
therapies. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2009; 14 (1): 29–43.
Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J
Med 2004; 350: 1655–64.
Guise TA, Kozlov WM, Heras-Herzig A, et al. Molecular
mechanisms of breast cancer metastases to bone. Clin Breast Cancer 2005; 5 (Suppl 2): 46–53.
Chantrain CF, Feron O, Marbaix E, DeClerck YA. Bone
marrow microenvironment and tumor progression. Cancer Microenv 2008; 1: 23–35.
Liu C, Liu Y, Xu XX, et al. Mesenchymal stem cells enhance
the metastasis of 3D-cultured hepatocellular carcinoma cells. BMC
Cancer 2016; 16: 566.
McDonald LT, Russell DL, Kelly RR, et al. Hematopoietic stem cell-derived cancer-associated fibroblasts are novel contributors to the pro-tumorigenic microenvironment. Neoplasia
; 17 (5): 434–48.
Xiong Y, McDonald LT, Russell DL, et al. Hematopoietic
stem cell-derived adipocytes and fibroblasts in the tumor microenvironment. World J Stem Cells 2015; 7 (2): 253–65.
Осинский СП, Глузман ДФ. Диссеминированные
опухолевые клетки в крови и костном мозге (молекулярный
прогноз в клинической онкологии). Онкол 2006; 8 (2): 102–8.
Alix-Panabieres C, Pantel K. Circulating tumor cells: liquid biopsy of cancer. Clin Chem 2012; 59 (1): 110–8.
Banys M, Krawczyk N, Fehm T. The role and clinical relevance of disseminated tumor cells in breast cancer. Cancers 2014; 6
(1): 143–52.
Чехун ВФ. Отсистемной биологии рака дометодологии
персонализированного лечения. Онкология 2012; 14 (2): 84–8.
Жильчук ВЄ. Розробка шляхів до підвищення
ефективності медикаментозного лікування хворих на рак
молочної залози. Здоровье женщины 2009; 41 (5): 23–6.
Бережная НМ, Чехун ВФ. Система интерлейкинов
и рак (новые аспекты взаимодействия опухоли и организма).
К: ДИА, 2000. 224 с.
Кудрявец ЮИ. Модифицирующее влияние рекомбинантного фактора некроза опухолей на метастатический
потенциал опухолевых клеток. Эксперим онкол 1990; 12
(1): 43–7.
Воронцова АЛ. Интерферон и противоопухолевая
резистентность при метастазировании. Метастазирование
опухолей: Патогенетические аспекты. Под ред.: проф.
КП Балицкого. К.: Наукова думка, 1991: 11–42.
Sapi E. The role of CSF-1 in normal physiology of mammary gland and breast cancer: an update. Exp Biol Med 2004;
: 1–11.
Barcellos-Hoff MH, Alhurst RJ. Transforming growth factor-beta in breast cancer: too much, too late. Breast Cancer Res
; 11: 202–7.
Goldberg JE, Schwertfeger KL. Proinflammatory cytokines
in breast cancer: mechanisms of action and potential targets for
therapeutics. Curr Drug Targets 2010; 11 (9): 1133–46.
Sethi G, Sung B, Aggarwal BB. TNF: a master switch for
inflammation to cancer. Front Biosci 2008; 13: 5094–107.
Guadagni F1, Ferroni P, Palmirotta R, et al. TNF/VEGF
cross-talk in chronic inflammation-related cancer initiation and
progression: an early target in anticancer therapeutic strategy. In
Vivo 2007; 21 (2): 147–61.
Wu Y, Zhou BP. TNF-a/NF-kB/Snail pathway in cancer cell migration and invasion. Brit J Cancer 2010; 102: 639–44.
Кудрявец ЮИ, Дидковская ЛП. Рекомбинантный
фактор некроза опухолей способствует формированию
гематогенных метастазов в легких мышей С57BL/6. Эксперим
онкол 1990; 12 (2): 47–50.
Кудрявец ЮИ. Усиление образования опухолевых
узлов в легких мышей под влиянием фактора некроза
опухолей. Эксперим онкол 1998; 20 (2): 114–8.
Kalia M. Biomarkers for personalized oncology: recent advances and future challenges. Metabolism 2015; 64: 16–21.
Кудрявець ЮЙ, Жильчук ВЄ, Воронцова АЛ та ін.
Панель прогностичних маркерів виникнення рецидиву
пухлинного процесу у хворих на рак молочної залози.
Деклараційний патент на корисну модель UA, 2014, А61В
/00, № 90143.
Semesiuk N, Zhylchuk A, Bezdenezhnykh N, et al. Disseminated tumor cells and enhanced level of some cytokines in bone
marrow and peripheral blood of breast cancer patients as predictive
factors of tumor progression. Exp Oncol 2013; 35 (4): 295–302.
Семесюк НІ, Жильчук АВ, Бездєнєжних НО та ін.
Прогностичне значення рівня колонієстимулюючого
фактора 1 в периферичній крові та кістковому мозку хворих
на рак молочної залози. Гематол і переливання крові 2012;
: 232–7.
Семесюк НІ, Жильчук АВ, Бездєнєжних НО та ін.
Фактор некрозу пухлин в периферичній крові та кістковому
мозку хворих на рак молочної залози як маркер прогресії
пухлинного процесу. Онкологія 2012; 14 (4): 293–7.
Semesiuk NI, Zhylchuk AV, Bezdenezhnykh NO, et al. High
levels of proinflammatory cytokines tumor necrosis factor alpha, interleukin 1-beta and interleukin 6 in the bone marrow and peripheral blood of breast cancer patients as predictors of relaps. Studia
Biologica 2014; 2: 17–29.
Multhoff G, Molls M, Radons J. Chronic inflammation in
cancer development. Front Immunol 2012; (2): 98.
Atsumi T, Singh R, Sabharwal L, et al. Inflammation amplifier, a new paradigm in cancer biology. Cancer Res 2014; 74
(1): 8–14.
Crusz SM, Balkwill FR. Inflammation and cancer: advances and new agents. Nat Rev Clin Oncol 2015; 12 (10): 584–96.
Yang CC, Wolf DA. Inflamed Snail speeds metastasis. Cancer Cell 2009; 15: 355–7.
De Craene B, Gilbert B, Stove C, et al. The transcription
factor snail induces tumor cell invasion through modulation of
the epithelial cell differentiation program. Cancer Res 2005; 65:
–44.
Chen TC, Hsu YL, Tsai YC, et al. Gemifloxacin inhibits
migration and invasion and induces mesenchymal-epithelial transition in human breast adenocarcinoma cells. J Mol Med (Berl)
; 92 (1): 53–64.
Green JR. Antitumor effects of bisphosphonates. Cancer
; 97 (Suppl 3): 840–7.
Schech AJ, Kazi AA, Gilani RA, Brodie AH. Zoledronic
acid reverses the epithelial-mesenchymal transition and inhibits
self-renewal of breast cancer cells through inactivation of NF-κB.
Mol Cancer Ther 2013; 12 (7): 1356–66.
Жильчук АВ, Семесюк НІ, Кудрявець ЮЙ. Особливості
клінічного перебігу злоякісного процесу і біомаркери
високого ризику розвитку рецидиву захворювання у хворих
на рак грудної залози. Здоровье женщины 2015; 8 (104): 176–9.
Жильчук АВ. Оптимізація лікування хворих на рак
молочної залози з високим ризиком виникнення рецидиву
неопластичного процесу [Автореф дис ... канд мед наук].
Київ: ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України, 2016. 26 c.
Jin J-K, Dayyani F, Gallick GE. Steps in prostate cancer
progression that lead to bone metastasis. Int J Cancer 2011; 128
(11): 2545–61.
Бездєнєжних НО, Жильчук ВЄ, Глянько МВ та ін.
Експресія в пухлинних клітинах маркерів епітеліальномезенхімального переходу та білків лікарської стійкості вякості
прогностичного показника у хворих на колоректальний рак.
Онкологія 2016; 18 (1): 48–54.
Василенко ИВ, Кондратюк РБ, Кудряшов АГ и др.
Особенности эпителиально-мезенхимальной трансформации
в раках различной локализации и гистологического строения.
Клин онкол 2012; 5 (1): 163–7.
Peinado H, Lavotshkin S, Lyden D. The secreted factors responsible for pre-metastatic niche formation: old sayings and new
thoughts. Semin Cancer Biol 2011; 21 (2): 139–46.
Bezdenezhnykh N, Semesiuk N, Lykhova O, et al. Impact
of stromal cell components of tumor microenvironments on epithelial-mesenchymal transition in breast cancer cell. Exp Oncol
; 36 (2): 72–8.
Чехун ВФ, Максим’як ГІ, Жильчук ВЄ та ін. Шляхи
вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку: переваги метрономного
режиму хіміотерапії. Онкол 2011; 13 (3): 229–33.
