ПОРУШЕННЯ РЕГУЛЯЦІЇ ЕКСПРЕСІЇ ТРАНСКРИПЦІЙНИХ ФАКТОРІВ ДИФЕРЕНЦІАЦІЇ В-КЛІТИН І ФОСФОПРОТЕЇНА CD47 ПРИ ХРОНІЧНІЙ ЛІМФОЦИТАРНІЙ ЛЕЙКЕМІЇ
DOI:
https://doi.org/10.15407/oncology.2026.03.180Ключові слова:
хронічний лімфолейкоз, транскрипційні фактори, IRF4, IRF8, PU.1, EBF1, BLIMP1, SPIB, CD47Анотація
Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) є найпоширенішим видом лейкозу у дорослих у західних країнах, що характеризується клональною експансією зрілих, функціонально некомпетентних В-лімфоцитів, які накопичуються в периферичній крові, кістковому мозку та вторинних лімфоїдних органах. Незважаючи на значний прогрес у таргетній терапії, включаючи інгібітори ключових білків сигнальних каскадів, що дозволяють трансформованим клітинам виживати та уникати апоптозу ХЛЛ залишається невиліковним у більшості пацієнтів, а молекулярні механізми, що лежать в основі його патогенезу, уникнення імунної відповіді та клінічної гетерогенності, потребують подальшого активно дослідження. Мета: дослідити особливості експресії транскрипційних факторів, які відповідають за диференціювання В-лімфоцитів, а також експресії CD47. Об’єкт і методи: експресію IRF4, IRF8, PU.1, EBF1, BLIMP1, SPIB та CD47 досліджували в В-лімфоцитах пацієнтів з хронічною лімфоцитарною лейкемією (ХЛЛ) та здорових донорів за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі. Результати: в клітинах В-ХЛЛ виявлено системне зниження експресії транскрипційних факторів B-клітинної диференціації: найбільш виражене для EBF1 (в 15,5 раза) та PU.1 (в 14 разів), помірне для BLIMP1 (в 4 рази), IRF8 (в 3,5 раза) та IRF4 (в 2 рази). Висновок: зниження експресії IRF4, IRF8, PU.1, EBF1 та BLIMP1 при ХЛЛ свідчить про системне порушення програми B-клітинної диференціації на кількох послідовних етапах, що сприяє формуванню незрілого фенотипу лейкемічних клітин, їх резистентності до апоптозу та клональній експансії. Одночасне підвищення експресії CD47 вказує на активацію імунного вислизання, що додатково забезпечує персистенцію пухлинного клону.
Посилання
Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2025 update on the epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and therapy. Am J Hematol 2025; 100 (3): 450–80. https://doi.org/10.1002/ajh.27546.
Lytvyn SА, Kovalevska LM. Modern diagnostic methods and characteristics of the course of chronic lymphocytic leukemia. Oncology 2025; 27 (3): 172–81. https://doi.org/10.15407/oncology.2025.03.172. (in Ukrainian)
Philchenkov AA, Zavelevich MP, Abramenko IV, Shlapatska LM. B-cell lymphoid neoplasms in the 5th edition of the who classification of hematolymphoid tumors (2022). 2. Mature B-cell neoplasms, plasma cell neoplasms and other diseases with paraproteins. Oncology 2025; 25 (3): 159–74. https://doi.org/10.15407/oncology.2023.03.159. in Ukrainian)
Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al. Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2023; 389 (1): 33–44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2300696.
Cool A, Nong T, Montoya S, Taylor J. BTK inhibitors: past, present, and future. Trends Pharmacol Sci 2024; 45 (8): 691–707. https://doi.org/10.1016/j.tips.2024.06.006.
Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Targeting BCL2 with venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016; 374 (4): 311–22. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1513257.
Pang SH, Minnich M, Gangatirkar P, et al. PU.1 cooperates with IRF4 and IRF8 to suppress pre-B-cell leukemia. Leukemia 2016; 30 (6): 1375–87. https://doi.org/10.1038/leu.2016.27.
Ottens K, Satterthwaite AB. IRF4 has a unique role in early B cell development and acts prior to CD21 expression to control marginal zone B cell numbers. Front Immunol 2021; 12: 779085. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.779085.
Garrett-Sinha LA, Su GH, Rao S, et al. PU.1 and Spi-B are required for normal B cell receptor-mediated signal transduction. Immunity 1999; 10: 399–408. https://doi.org/10.1016/S1074-7613(00)80040-0.
Seo W, Ikawa T, Kawamoto H, Taniuchi I. Runx1-Cbfβ facilitates early B-lymphocyte development by regulating expression of Ebf1. J Exp Med 2012; 209 (7): 1255–62. https://doi.org/10.1084/jem.20112745.
Hagman J, Ramírez J, Lukin K. B lymphocyte lineage specification, commitment and epigenetic control of transcription by early B cell factor 1. Curr Top Microbiol Immunol 2012; 356: 17–38. https://doi.org/10.1007/82_2011_139.
Nadeau S, Martins GA. Conserved and unique functions of Blimp1 in immune cells. Front Immunol 2022; 12: 805260. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.805260.
Willis SN, Tellier J, Liao Y, et al. Environmental sensing by mature B cells is controlled by the transcription factors PU.1 and SpiB. Nat Commun 2017; 8 (1): 1426. https://doi.org/10.1038/s41467-017-01605-1.
Jaiswal S, Jamieson CH, Pang WW, et al. CD47 is upregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis. Cell 2009; 138 (2): 271–85. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.046.
Eladl E, Tremblay-LeMay R, Rastgoo N, et al. Role of CD47 in hematological malignancies. J Hematol Oncol 2020; 13: 96. https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1.
Martinez-Torres AC, Quiney C, Attout T, et al. CD47 agonist peptides induce programmed cell death in refractory chronic lymphocytic leukemia B cells via PLCγ1 activation: evidence from mice and humans. PLoS Med 2015; 12 (3): e1001796. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001796.
Aroldi A, Mauri M, Ramazzotti D, et al. Effects of blocking CD24 and CD47 “don't eat me” signals in combination with rituximab in mantle-cell lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia. J Cell Mol Med 2023; 27 (20): 3053–64. https://doi.org/10.1111/jcmm.17868.
Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of HaematolymphoidTumours: lymphoid neoplasms. Leukemia 2022; 36 (7): 1720–48. https://doi.org/10.1038/s41375-022-01620-2.
Sciammas R, Shaffer AL, Schatz JH, et al. Graded expression of interferon regulatory factor-4 coordinates isotype switching with plasma cell differentiation. Immunity 2006; 25 (2): 225–36. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.07.009.
Tamura T, Tailor P, Yamaoka K, et al. IFN regulatory factor-4 and -8 govern dendritic cell subset development and their functional diversity. J Immunol 2005; 174 (5): 2573–81. https://doi.org/10.4049/jimmunol.174.5.2573.
Timblin GA, Schlissel MS. Ebf1 and c-Myb repress rag transcription downstream of Stat5 during early B cell development. J Immunol 2013; 191(9): 4676–87. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1301675.
Patton JT, Woyach JA. Targeting the B cell receptor signaling pathway in chronic lymphocytic leukemia. Semin Hematol 2024; 61 (2): 100–8. https://doi.org/10.1053/j.seminhematol.2024.04.002.
Fedl AS, Tagoh H, Gruenbacher S, et al. Transcriptional function of E2A, Ebf1, Pax5, Ikaros and Aiolos analyzed by in vivo acute protein degradation in early B cell development. Nat Immunol 2024; 25 (9): 1663–77. https://doi.org/10.1038/s41590-024-01933-7.
Carotta S, Willis SN, Hasbold J, et al. The transcription factors IRF8 and PU.1 negatively regulate plasma cell differentiation. J ExpMed 2014; 211 (11): 2169–81. https://doi.org/10.1084/jem.20140425.
Wang H, Jain S, Li P, et al. Transcription factors IRF8 and PU.1 are required for follicular B cell development and BCL6-driven germinal center responses. Proc Natl Acad Sci USA 2019; 116 (19): 9511–20. https://doi.org/10.1073/pnas.1901258116.
Shaffer AL, Lin KI, Kuo TC, et al. Blimp-1 orchestrates plasma cell differentiation by extinguishing the mature B cell gene expression program. Immunity 2002; 17 (1): 51–62. https://doi.org/10.1016/S1074-7613(02)00335-7.
Radtke D, Bannard O. Expression of the plasma cell transcriptional regulator Blimp-1 by dark zone germinal center B cells during periods of proliferation. Front Immunol 2019; 9: 3106. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.03106.
Laramée AS, Raczkowski H, Shao P, et al. Opposing roles for the related ETS-family transcription factors Spi-B and Spi-C in regulating B cell differentiation and function. Front Immunol 2020; 11: 841. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00841.
Willis SN, Tellier J, Liao Y, et al. Environmental sensing by mature B cells is controlled by the transcription factors PU.1 and SpiB. Nat Commun 2017; 8 (1): 1426. https://doi.org/10.1038/s41467-017-01605-1.
Gordiienko I, Shlapatska L, Kholodniuk VM, et al. CD150 and CD180 are involved in regulation of transcription factors expression in chronic lymphocytic leukemia cells. Exp Oncol 2017; 39 (4): 291–8.
Haselager MV, Kater AP, Eldering E. Proliferative signals in chronic lymphocytic leukemia: what are we missing? Front Oncol 2020; 10: 592205. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.592205.
Ghantous L, Volman Y, Hefez R, et al. The DNA damage response pathway regulates the expression of the immune checkpoint CD47. Commun Biol 2023; 6 (1): 245. https://doi.org/10.1038/s42003-023-04615-6.
