КОМБІНОВАНИЙ ВПЛИВ СПЕРМІНУ ТА СИЛІБІНІНУ НА КЛІТИНИ РАКУ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ ЗА УМОВИ ПРЕВЕНТИВНОГО ПРИГНІЧЕННЯ КАТАБОЛІЗМУ СПЕРМІНУ
DOI:
https://doi.org/10.15407/oncology.2026.03.157Ключові слова:
рак простати, лінії клітин LNCaP та DU-145, хлоргексидин, спермін, силібінін, цитоморфологія, поліаміниАнотація
Дана робота завершує серію досліджень, присвячених пошуку сполук і методичних підходів, що сприяють реалізації цитотоксичної та проапоптотичної дії сперміну (Spn) на клітини раку передміхурової залози (РПЗ) in vitro. Мета: розробка методу підсилення цитотоксичної і проапоптотичної дії Spn, інгібітора альдегіддегідрогенази (ALDH) силібініну (Sil) та їх комбінації на клітини РПЗ in vitro за рахунок превентивного пригнічення активності сперміноксидази (SMOX) хлоргексидином (Clh). Об`єкт і методи: об`єкт досліджень – андрогенчутливі клітини РПЗ людини лінії LNCaP та андрогенрезистентні клітини лінії DU-145. Для превентивного пригнічення катаболізму Spn використовували інгібітор SMOX хлоргексидин. Подальше культивування клітин відбувалося з Spn та інгібітором ALDH силібініном (Sil), з кожним окремо або з їх комбінацією. Концентрації Sil і Spn дорівнювали відповідним значенням ІС50, визначеним при застосуванні їх у монорежимі та при комбінованій дії. Ефект впливу сполук тестували за змінами виживаності клітин, їх цитоморфологічних ознак, змінами профілю основних поліамінів (ПА) та їх ацетильованих форм (N1-AcПА), фіксували зміни молярного співвідношення спермідин/спермін (Spd/Spn). Результати: для клітин обох ліній визначені інгібуючі концентрації (IC50): для Clh у монорежимі; після превентивного пригнічення SMOX для Sil і Spn як окремо, так і в комбінації. На тлі превентивного пригнічення SMOX клітини LNCaP не змінювали чутливості до Sil та Spn при їх комбінованому впливі у порівнянні з дією кожної з цих сполук окремо. Клітини DU-145 значно сильніше реагували на Sil в присутності Spn, хоча демонстрували суттєво вищу стійкість ніж LNCaP за стабільної чутливості до Spn. За умови превентивного пригнічення катаболізму Spn виживаність клітин ліній LNCaP та DU-145 при комбінованому впливі Sil і Spn зменшилася (на 20,6 і на 57,5% відповідно), у порівнянні з їх застосуванням без Clh. Профіль ПА в клітинах LNCaP свідчив про активацію синтезу і стимуляцію процесів інтерконверсії при дії комбінації Sil та Spn на тлі превентивного пригнічення активності SMOX, що підтверджувалося значним зростанням вмісту ацетильованої форми Spn. В клітинах DU-145 в тих же умовах відбувалося одночасне підсилення прямого синтезу і пригнічення інтерконверсії ПА. Висновки: за умови превентивного пригнічення катаболізму Spn його комбінація з Sil викликала у клітин LNCaP більш виражений цитотоксичний, а у клітин DU-145 – проапоптотичний ефекти. Під впливом Sil та Spn у клітинах LNCaP активувалися синтез та інтерконверсія ПА, тоді як у клітинах DU-145 активація синтезу ПА супроводжувалася пригніченням їх інтерконверсії. Розбалансування кінцевої ланки обміну ПА доводило ефективність превентивного пригнічення катаболізму Spn перед подальшим його комбінованим застосуванням з Sil.
Посилання
Fedorenko ZP, Sumkina OV, Gorokh EL, et al. Cancer in Ukraine, 2024-25. Incidence, mortality, indicators of oncological service activity. Bulletin of the National Cancer Registry of Ukraine № 27: 61. Kyiv, 2026. http://ncru.inf.ua/publications/BULL_26/index.htm (in Ukrainian).
Peng Q, Wong CY, Cheuk IW, et al. The Emerging clinical role of spermine in prostate cancer. Int J Mol Sci 2021; 22 (9): 4382–402. https://doi.org/10.3390/ijms22094382.
Zaletok SP, Klenov OO, Gogol SV, et al. Blood and urine polyamines as new diagnostic markers of prostate cancer. Oncology 2019; 21 (3): 219–24. https://doi.org/10.32471/oncology.2663-7928.t-21-3-2019-g.7755. (in Ukrainian).
Yanish YuV, Prylutskyi MP, Sumnikova IO, et al. The influence of spermine and chlorhexidine on the survival, electrokinetic and cytomorphological characteristics of human prostate cancer cells. Oncology 2023; 25 (3): 190–8. https://doi.org/10.15407/oncology.2023.03.186. (in Ukrainian).
Yanish YuV, Zaletok SP, Voronina OK, et al. Combined action of a plant-original aldehyde dehydrogenase inhibitor and spemine on prostate cancer cells. Oncology 2025; 27 (4): 223–31. https://doi.org/10.15407/oncology.2025.04.223 (in Ukrainian).
Cervelli М, Polticelli F, Fiorucci L, et al. Inhibition of acetylpolyamine and spermine oxidases by the polyamine analogue chlorhexidine. J Enzyme Inhib Med Chem 2013; 28 (3): 463–7. https://doi.org/10.3109/14756366.2011.650691.
Shin H, Kim Y, Lee Y, et al. Chlorhexidine dihydrochloride shows anti-tumor effects in desmoid tumors and colorectal cancer. Anticancer Res 2024; 44 (12): 5435–43. https://doi.org/10.21873/anticanres.17369.
Panche AN, Diwan AD, Chandra SR. Flavonoids: An overview. J Nutr Sci 2016; 5: e47. https://doi.org/10.1017/jns.2016.41.
Kopustinskiene DM, Jakstas V, Savickas A, Bernatoniene J. Flavonoids as anticancer agents. Nutrients 2020; 12: 457. https://doi.org/10.3390/nu12020457.
Zarenezhad E, Abdulabbas HT, Kareem AS, et al. Protective role of flavonoids quercetin and silymarin in the viral-associated inflammatory bowel disease: An updated review. Arch Microbiol 2023; 205: 252. https://doi.org/10.1007/s00203-023-03590-0.
Federico A, Dallio M, Loguercio C. Silymarin/Silybin and chronic liver disease: A marriage of many years. Molecules 2017; 22: 191. https://doi.org/10.3390/molecules22020191.
Nawaz A, Zaib S, Khan I, et al. Silybum marianum: An overview of its phytochemistry and pharmacological activities with emphasis on potential anticancer properties. Anti-Cancer Agents Med Chem 2023; 23: 1519–34 https://doi.org/10.2174/1871520623666230412111152.
Iqbal MA, Chattopadhyay S, Siddiqui FA, et al. Silibinin induces metabolic crisis in triple-negative breast cancer cells by modulating EGFR-MYC-TXNIP axis: Potential therapeutic implications. FEBS J 2021; 288: 471–85. https://doi.org/10.1111/febs.15353.
Deep G, Kumar R, Jain AK, et al. Silibinin inhibits fibronectin induced motility, invasiveness and survival in human prostate carcinoma PC3 cells via targeting integrin signaling. Mutat Res Mol Mech Mutagen 2014; 768: 35–46. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2014.05.002.
Deep G, Oberlies NH, Kroll DJ, Agarwal R. Isosilybin B causes androgen receptor degradation in human prostate carcinoma cells via PI3K-Akt-Mdm2-Mediated pathway. oncogene 2008; 27: 3986–98. https://doi.org/10.1038/onc.2008.45.
Muthumani M, Prabu SM. Silibinin potentially protects arsenic-induced oxidative hepatic dysfunction in rats. Toxicol Mech Methods 2012; 22: 277–88. https://doi.org/10.3109/15376516.2011.647113.
Grijalba MT, Vercesi AE, Schreier S. Ca2+-induced increased lipid packing and domain formation in submitochondrial particles. A possible early step in the mechanism of Ca2+-stimulated generation of reactive oxygen species by the respiratory chain. Biochemistry 1999; 38: 13279–87. https://doi.org/10.1021/bi9828674.
Pegg AE. Functions of polyamines in mammals. J Biol Chem 2016; 291: 14904–12. https://doi.org/10.1074/jbc.R116.731661.
Püschel J, Dubrovska A, Gorodetska I. The multifaceted role of aldehyde dehydrogenases in prostate cancer stem cells. Cancers (Basel) 2021; 13: 4703. https://doi.org/10.3390/cancers13184703.
Zanoni M, Bravaccini S, Fabbri F, Arienti C. Emerging Roles of Aldehyde Dehydrogenase Isoforms in Anti-cancer Therapy Resistance. Front Med 2022; 9: 795762 https://doi.org/10.3389/fmed.2022.795762.
Klenov OO, Yanish YuV, Sumnikova IO. The effect of aldehide dehydrogenase inhibitors and their combination with spermine on the profile of polyamines in human prostate cancer cell lines. Oncology 2025; 27 (1): 44 – 50. https://doi.org/10.15407/oncology.2024.02.112 (in Ukrainian).
Kigili F, Ozen F, Catal T, Arslan BA. Androgen Receptor (NR3C4) regulator potential of Ceratonia siliqua etxtract and it signaling pathways. Pharm Mag 2019; 15 (62): 1–4. https://doi.org/10.4103/pm.pm_588_18.
