РЕДОКСЗАЛЕЖНІ МЕХАНІЗМИ ЗАПАЛЕННЯ В ЖИРОВІЙ ТКАНИНІ ХВОРИХ НА РАК ПРЯМОЇ КИШКИ
Ключові слова:
супероксидні радикали, мітохондрії, оксид азоту, жирова тканина, рак прямої кишки.Анотація
Дослідження участі злоякісного новоутворення у зміні метаболізму прилеглої до пухлини жирової тканини (ППЖТ) є важливими для розуміння
складних взаємовідносин між пухлиною та жировою тканиною (ЖТ), які
спричиняють прогресування захворювання. Джерелом пошкоджувального
впливу на ЖТ можуть бути мітохондріальні супероксидні радикали (CР)
і NO˙ пухлини, які здатні сприяти прогресуванню останньої за рахунок активації в ній редоксзалежних шляхів. З огляду на те, що ЖТ є важливим
джерелом енергії для клітин пухлини, розуміння механізму метаболічного
симбіозу пухлинних клітин із ЖТ може стати підґрунтям для створення
нових терапевтичних підходів. Мета: дослідити редоксзалежні механізми
в нормальній ЖТ (НЖТ) пацієнтів без онкологічних захворювань, ППЖТ
і ЖТ, взятій на відстані 3 см від пухлини (ЖТВ), у хворих на рак прямої
кишки (РПК) та активність матриксних металопротеїназ (ММП)-2 і -9
у цих тканинах, а також вплив на них TNF-α. Об’єкт і методи: дослідження проведено на 46 зразках ППЖТ та 26 зразках ЖТВ хворих на РПК ІІ–
ІІІ стадії (pT2–3pN0–2pM0). Як контроль використали НЖТ 11 практично здорових людей, одержану після виконання ліпосакції у спеціалізованому
медичному центрі з дотриманням стерильності. Серед обстежених хворих
кількість жінок та чоловіків становила 21 та 25 відповідно, середній вік —
64,0 ± 1,6 року. Використано методи електронного парамагнітного резонансу при температурі рідкого азоту та технології Spin Traps, зимографії
в поліакриламідному гелі, біохімічні, статистичні методи. Результати:
впливаючи на електронтранспортний ланцюг (ЕТЛ) мітохондрій ППЖТ,
зокрема на Комплекс І, пухлина спричинює зростання швидкості генерування СР та, відповідно, окисних модифікацій ДНК у ППЖТ. Рівні генерування СР та окисно-індукованих мутацій ДНК у мітохондріях останньої відповідно у 6,1 і 5,8 раза вищі порівняно з НЖТ (p < 0,05; p < 0,05) та
в 3,7 і 3,5 раза перевищують такі в ЖТВ (p < 0,05; p < 0,05). Активність
желатиназ ММП-2, -9 ППЖТ достовірно вища, ніж НЖТ. Виявлено достовірний вплив in vitro TNF-α на мітохондрії ЖТВ і ППЖТ (але не НЖТ),
що проявляється зростанням клітинної гіпоксії, швидкості генерування
СР, активності желатиназ. Висновки: під дією чинників злоякісної пухлини формується пропухлинний фенотип ППЖТ, який характеризується високими рівнями СР, окисних модифікацій ДНК та активності ММП. Інкубація НЖТ, ЖТВ і ППЖТ із прозапальним цитокіном TNF-α викликає
зміни редокс-стану мітохондрій та активацію низки факторів запалення
(СР, NO˙, ММП) лише в тканинах, де вже відбулося перепрограмування метаболізму під впливом пухлини, — у ППЖТ і дещо меншою мірою у ЖТВ.
Посилання
Schwartz В, Yehuda-Shnaidman E. Putative role of adipose
tissue in growth and metabolism of colon cancer cells. Front Oncol 2014; 4: 164.
Marseglia L, Manti S, D’Angelo G, et al. Oxidative stress
in obesity: a critical component in human diseases. Int J Mol Sci
; 16 (1): 378–400.
Liu GS, Chan EC, Higuchi M, et al. Redox mechanisms in
regulation of adipocyte differentiation: beyond a general stress response. Cells 2012; 1 (4): 976–93.
Ramos-Nino ME. The role of chronic inflammation in obesity-associated cancers. ISRN Oncol 2013; 2013: 697521.
Burlaka АP, Sidorik EP, Ganusevich ІІ, et al. Effects of radical oxygen species and NO: formation of intracellular hypoxia and
activation of matrix metalloproteinases in tumor tissues. Exp Oncol 2006; 28 (1): 49–53.
Sullivan LB, Chandel NS. Mitochondrial reactive oxygen
species and cancer. Cancer Metab 2014; 2: 17.
Бурлака АП, Сидорик ЄП. Радикальні форми кисню
та оксиду азоту при пухлинному процесі. К: Наукова думка,
227 с.
Shabalina IG, Vrbacký M, Pecinová A, et al. ROS production in brown adipose tissue mitochondria: the question of UCP1-
dependence. Biochim Biophys Acta 2014; 1837 (12): 2017–30.
Cawthorn WP, Sethi JK. TNF-alpha and adipocyte biology. FEBS Lett 2008; 582 (1):117–31.
Burlaka AP, Sidorik EP, Ganusevich II, et al. High formation of superoxide anion and nitric oxide, and matrix metalloproteinases activity in vascular wall of rectal carcinoma vessels. Exp
Oncol 2006; 28: 323–5.
Burlaka AP, Ganusevich II, Lukin SN, et al. Superoxideand NO-dependent mechanisms of the reprogramming of bone
marrow cells by tumor cells. Appl Magn Reson 2014; 45: 1261–73.
Tormos KV, Anso E, Hamanaka RB, et al. Mitochondrial complex III ROS regulate adipocyte differentiation. Cell Metab
; 14: 537–44.
Kassenbrock K, Plaks V, Werb Z. Matrix metalloproneinases
regulators of the tumor microenvironment. Cell 2010; 141: 52–67.
Noel A, Guttierez-Fernandez A, Sounni NE, et al. New and
paradoxical roles of matrix metalloproteinases in the tumor microenvironment. Front Pharmacol 2012; 3: 1–9.
Al-Zhoughbi W, Huang J, Paramasivan GS, et al. Tumor macroenvironment and metabolism. Semin Oncol 2014;
: 281–95.
Nieman Km, Romero Il, Van Houten B, et al. Adipose tissue and adipocytes support tumorigenesis and metastasis. Biochim
Biophys Acta 2013; 1831: 1533–41.
Liou G-Y, Storz P. Reactive oxygen species in cancer. Free
Radic Res 2010; 44 (5): e10.3109.
Van Kempen LC, Visser KE, Coussens LM. Inflammation,
proteases and cancer. Eur J Cancer 2006; 42: 728–34.
Lewis CE, Pollard JW. Distinct role of macrophages
in different tumor microenvironments. Cancer Res 2006; 66:
–11.
Marconi C, Bianchini F, Mannini A, et al. Tumoral and
macrophage uPAR and MMP-9 contribute to the invasiveness
of B16 murine melanoma cells. Clin Exp Metastasis 2008; 25:
–31.
Kim KC, Lee CH. MAP kinase activation is required for the
MMP-9 induction by TNF-stimulation. Arch Pharm Res 2005;
(11): 1257–62.
Lee IT, Lin CC, Wu YC, et al. TNF-alpha induces matrix
metalloproteinase-9 expression in A549 cells: role of TNFR1/
TRAF2/PKCalpha-dependent signaling pathways. J Cell Physiol 2010; 224 (2): 454–64.
Tsai C-L, Chen W-C, Hsieh H-L, et al. TNF-α induces
matrix metalloproteinase-9-dependent soluble intercellular adhesion molecule-1 release via TRAF2-mediated MAPKs and
NF-κB activation in osteoblast-like MC3T3-E1 cells. J Biomed
Sci 2014; 21: 12.
Lee SJ, Park SS, Cho YH, et al. Activation of matrix metalloproteinase-9 by TNF-alpha in human urinary bladder cancer
HT1376 cells: the role of MAP kinase signaling pathways. Oncol
Rep 2008; 19 (4): 1007–13.
Steenport M, Khan KMF, Du B, et al. Matrix metalloproteinase (MMP)-1 and MMP-3 induce macrophage MMP-9:
evidence for the role of TNF-α and cyclooxygenase-2. J Immunol 2009; 183: 8119–27.
Kesanakurti D, Chetty C, Bhoopathi P, et al. Suppression of MMP-2 attenuates TNF-α induced NF-κB activation
and leads to JNK mediated cell death in glioma. PLoS One 2011;
(5): e19341.
De Groef L, Salinas-Navarro M, Van Imschoot G, et al.
Decreased TNF levels and improved retinal ganglion cell survival
in MMP-2 null mice suggest a role for MMP-2 as TNF sheddase.
Mediators Inflamm 2015; 2015: 108617.
