ЕКСПРЕСІЯ В ПУХЛИННИХ КЛІТИНАХ МАРКЕРІВ ЕПІТЕЛІАЛЬНО-МЕЗЕНХІМАЛЬНОГО ПЕРЕХОДУ ТА БІЛКІВ ЛІКАРСЬКОЇ СТІЙКОСТІ В ЯКОСТІ ПРОГНОСТИЧНОГО ПОКАЗНИКА У ХВОРИХ НА КОЛОРЕКТАЛЬНИЙ РАК
Ключові слова:
колоректальний рак, епітеліальномезенхімальний перехід, білки адгезії, ERCC1, прогностичні маркери.Анотація
Мета: оцінити корелятивний зв’язок між експресією маркерів епітеліально-мезенхімального переходу пухлинних клітин і білків, асоційованих із лікарською стійкістю, та дослідити їх прогностичну значущість
у перебігу пухлинного процесу у хворих на колоректальний рак (КРР).
Об’єкт і методи: досліджено зразки пухлин 50 хворих на КРР ІІІ–ІV
стадії (T3N0M0, T4N0M0), із них хворих на рак прямої кишки (верхньо- і середньоампулярного відділу) — 39, рак ободової кишки — 11 осіб.
Застосовано морфологічні, імуногістохімічні та статистичні методи.
Оцінювали наявність білків Е-кадгерину, Торо ІІ-α, ERCC1, Twist у гістологічних зрізах первинних пухлин. Результати: встановлено, що достовірно інформативним показником для прогнозування більшої тривалості безрецидивного періоду та покращення загальної виживаності
є такі фенотипові характеристики пухлинних клітин: E-кадгерин+/
ERCC1¯, E-кадгерин+/Topo II-α¯, Twist¯/Topo II-α¯. Комплекси маркерів пухлинних клітин E-кадгерин¯/ERCC1+ та E-кадгерин¯/Topo IIα+ асоційовані з погіршенням прогнозу перебігу захворювання, зі скороченням безрецидивного періоду та зниженням показників виживаності.
За результатами кореляційного аналізу зв’язку експресії окремих антигенів із виживаністю встановлено, що тільки наявність Е-кадгерин+
клітин у пухлинах свідчить про позитивний прогноз щодо виживаності хворого, тоді як наявність Topo II-α та ERCC1 достовірно погіршує
прогноз щодо перебігу пухлинного процесу при КРР. Висновок: визначення експресії в первинній пухлині білків Twist і Е-кадгерину, асоційованих
з епітеліально-мезенхімальним переходом, та білків лікарської стійкості Topo II-α та ERCC1 є інформативним та ефективним комплексом
маркерів для прогнозування перебігу пухлинного процесу у хворих на КРР
за умов проведення хіміотерапії.
Посилання
Dienstmann R, Salazar R, Tabernero J. Personalizing colon cancer adjuvant therapy: selecting optimal treatments for individual patients. J Clin Oncol. 2015; 33: 1787–96.
Grothey A, Goldberg RM. A review of oxaliplatin and its clinical use in colorectal cancer. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 2159–70.
Marsh S. Pharmacogenetics of colorectal cancer. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2607–16.
Чехун ВФ, Максим’як ГІ, Жильчук ВЄ та ін. Шляхи вдосконалення медикаментозної терапії хворих на рак прямої кишки з метастазами в печінку: переваги метрономного режиму хіміотерапії. Онкология 2011; 3: 229–33.
Шляховенко ВО. Ферменти і рак. Онкологія. Вибрані лекції. Київ: Здоров’я України, 2010: 321–34.
Wang JС. Untangling the double helix. DNA entanglement and the action of the DNA topoisomerases. Cold Spring Harbor 2009: 245.
Iwatsuki M, Mimori K, Yokobori T, et al. A platinum agent esistance gene, POLB, is a prognostic indicator in colorectal cancer. J Surg Oncol 2009; 1: 261–6.
Поповская ТН. Перспективные подходы к лекарственной терапии онкологических больных с участием молекулярно-генетических характеристик опухоли (по материалам Х Российского онкологического конгресса). Междунар мед
журн 2006; 4: 126–32.
Tsavaris N, Lazaris A, Kosmas C, et al. Topoisomerase I and IIα protein expression in primary colorectal cancer and recurrences following 5-fluorouracil-based adjuvant chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2009; 64: 391–8.
Свирновский АИ, Григорович СА. Плейотропная резистентность опухолевых клеток к терапевтическим воздействиям при В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях. Мед новости 2005; 9: 5–16.
Liu D, Huang C, Kameyama K, et al. Topoisomerase IIα and p53 in lung carcinoma. Cancer 2002; 94: 2239–47.
Chen Q, Gong B, Almasan A. Distinct stages of cytochrome c release from mitochondria: evidence for a feedback amplification loop linking caspase activation to mitochondrial dysfunction in genotoxic stress induced apoptosis. Cell Death Differ 2000; 7: 227–33.
Stoehlmacher J, Ghaderi V, Iqbal S, et al. A polymorphism of the XRCC1 gene predicts for response to platinum based treatment in advanced colorectal cancer. Anticancer Res 2001; 21: 3075–9.
Kawashima A, Takayama H, Tsuyimura A. A review of ERCC1 gene in bladder cancer: implications for carcinogenesis and resistance to chemoradiotherapy. Adv Urol 2012: 812398.
Проценко СА. Будущее лекарственной терапии злокачественных новообразований. XII Российский онкологический конгресс. Москва, 2008: 98–102.
Имянитов ЕН, Пожарский КМ, Хансон КП. Молекулярная медицина в онкологии. Лекции по фундаментальной онкологии. Под ред.: ВМ Моисеенко, АФ Урманчеевой, КП Хансона. Санкт-Петербург: ООО «Издательство Н-Л», 2004: 17–27.
Viguier J, Boige V, Miquel C, et al. ERCC1 codon 118 polymorphism is a predictive factor for oxaliplatin/5-fluorouracil combination chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res 2005; 11 (17): 6212–7.
Ichikawa W, Takahashi T, Suto K, et al. Orotate phosphoribosyltransferase gene polymorphism predicts toxicity in patients treated with bolus 5-fluorouracil regimen. Clin Cancer Res 2006; 12: 3928–34.
Hartwig A, Blessing H, Schwerdtle T, Walter I. Modulation of DNA repair processes by arsenic and selenium compounds. Toxicology 2003; 193: 161–9.
Duell EJ, Wiencke JK, Cheng TJ, et al. Polymorphisms in the DNA repair genes XRCC1 and ERCC2 and biomarkers of DNA damage in human blood mononuclear cells. Carcinogenesis 2000; 21: 965–71.
Orlandi A, Salvatore M, Basso M, et al. ERCC1, KRAS mutation, and oxaliplatin sensitivity in colorectal cancer. J Clin Oncol 2012; 30: abstr 489.
Polyak K, Weinberg RA. Transitions between epithelial and mesenchymal states: acquisition of malignant and stem cell traits. Nat Rev Cancer 2009; 9: 265–73.
Kalluri R, Weinberg R. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest 2009; 119: 1420–8.
Hollier BG, Evans K, Mani SA. The epithelial-to-mesenchymal transition and cancer stem cells: a coalition against cancer therapies. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2009; 14: 29–43.
McConkey DJ, Choi W, Marquis L, et al. Role of epithelialto-mesenchymal transition (EMT) in drug sensitivity and metastasis in bladder cancer. Cancer Metastasis Rev 2009; 28: 335–44.
Sabbah M, Emami S, Redeuilh G, et al. Molecular signature and therapeutic perspective of the epithelial-to-mesenchymal transitions in epithelial cancers. Drug Resist Upd 2008; 11: 123–51.
Kudryavets YuI, Bezdenezhnykh NO, Lykhova OO, et al. The role of interferon as a modifier of epithelial-mesenchymal transition in tumor cells. Exp Oncol 2011; 33: 178–81.
Peinado H, Portillo F, Cano A. Transcriptional regulation of cadherins during development and carcinogenesis. Int J Dev Biol 2004; 48: 365–75.
Vernon AE, LaBonne C. Tumor metastasis: A new Twist on epithelial mesenchymal transitions. Curr Biol 2004; 14: R719–21.
Celesti G, Di Caro G, Bianchi P, et al. Presence of Twist1- positive neoplastic cells in the stroma of chromosome-unstable olorectal tumors. Gastroenterology 2013; 145: 647–57.
Valdes-Mora F, Gomez Del Pulgar T, Bandres E, et al. TWIST1 overexpression is associated with nodal invasion and male sex in primary colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2009; 16: 78–87.
Okada T, Suehiro Y, Ueno K, et al. TWIST1 hypermethylation is observed frequently in colorectal tumors and its overexpression is associated with unfavorable outcomes in patients with colorectal cancer. Genes Chromosomes Cancer 2010; 49: 452–62.
Yang AD. Chronic oxaliplatin resistance induces epithelial-to-mesenchymal transition in colorectal cancer cell lines. Clin Cancer Res 2006; 12: 4147–53.
Zheng HX, Cai YD, Wang YD, et al. Fas signaling promotes motility and metastasis through epithelial-mesenchymal transition in gastrointestinal cancer. Oncogene 2013; 32: 1183–92.
Hoshino H, Miyoshi N, Nagai K, et al. Epithelial-mesenchymal transition with expression of SNAI1-induced chemoresistance in colorectal cancer. Biochem Biophys Res Commun 2009; 390: 1061–5.
Papageorgis P, Cheng K, Ozturk S, et al. Smad4 inactivation promotes malignancy and drug resistance of colon cancer. Cancer Res 2011; 71: 998–1008.
Cao H, Xu E, Liu H, et al. Epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer metastasis: A system review. Pathol Res Pract 2015; 211: 557–69.
