СУПЕРОКСИДНІ РАДИКАЛИ: ІНІЦІАЦІЯ МЕТАСТАЗУВАННЯ У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
Ключові слова:
супероксидні радикали, матриксні металопротеїнази, мітохондрії, рак молочної залози, метастазування.Анотація
Однією із особливостей розвитку злоякісних пухлин є ремоделювання міжклітинного матриксу, зумовлене активацією матриксних металопротеїназ
(MMП) супероксидними радикалами (СР). Мітохондрії (Мх) та NADP∙Hоксидази (Nox) у позаклітинному мікрооточенні є основними джерелами генерування СР, які регулюють активність генів редоксзалежних білків, зокрема ММП. Мета: дослідити рівні СР вМх клітин раку молочної залози (РМЗ)
та їх вплив на активність ММП-2 та -9 і метастазування. Об’єкт і методи: досліджено зразки тканини пухлин 69 хворих на РМЗ І–IV стадії (Т1–
4N0–2M0–1) віком від 31 до 75 років: 15 — І, 14 — ІІ, 13 — ІІІ, 27 — ІV стадії захворювання (з них 17 — категорії М1, 10 — М0). Супероксид-генеруючу
активність нейтрофілів (Н) крові вивчали методом електронного парамагнітного резонансу на комп’ютеризованому ЕПР-спектрометрі РЕ-1307 з використанням технології Spin Traps за кімнатної температури (1-гідрокси2,2,6,6-тетраметил-4-оксипіперидин). Рівень СР вМх клітин РМЗ визначали за допомогою спінового уловлювача TEMPO-H. Активність ММП-2 та -9
встановлювали методом зимографії у поліакриламідному гелі. Результати:
виявлено пряму кореляційну залежність між активністю ММП-2 та -9
і швидкістю генерування СР Мх клітин РМЗ (r = 0,61, r = 0,56 відповідно;
р < 0,05). Встановлено, що після інкубації клітин пухлини з Н, що генерували
СР зі швидкістю 1,82 нмоль/105 клітин∙хв, протягом 6 год при t = 37 °С активність ММП-2 і -9 становила 1,43 ± 0,13 і 4,54 ± 0,19 у. о., а їх латентних форм — 1,88 ± 0,16 і 3,88 ± 0,12 у. о. відповідно. Інкубація клітин пухлини з Н, що генерували СР зі швидкістю 4,31 нмоль/105 клітин∙хв, призвела
до значного (в 2–3 рази) зростання рівнів активних і латентних форм обох
ферментів. Для РМЗ I стадії характерні відносно невисокі значення активності ММП-2 та -9, значно вищі середні показники спостерігаються у хворих на РМЗ ІІ, ІІІ та особливо ІV стадії без метастазів. У хворих категорії
М1 відмічено зниження активності ММП-2 та -9 порівняно з хворими групи М0 відповідно у 4 та 2 рази. Висновки: зростання швидкості генерування СР у клітинах пухлини та позаклітинному матриксі є критичною і достатньою подією для активації ММП в пухлинах. При РМЗ СР генеруються Мх і Н, які інфільтрують первинну пухлину. Ступінь індукції СР ММП-2
та -9 визначає злоякісний фенотип пухлин та їхній метастатичний потенціал. Отримані результати свідчать про важливу роль редокс-регуляції активності ММП-2 та -9 на етапах інвазії та утворення віддалених метастатичних вузлів.
Посилання
Бурлака АП, Сидорик ЕП. Редоксзависимые сигнальные молекулы в механизмах опухолевого процесса. К: Наукова думка, 2014. с. 255.
Sainz RM, Lombo F, Mayo JC. Radical decisions in cancer: redox control of cell growth and death. Cancers (Basel) 2012;
: 442–73.
Hecht F, Pessoa CF, Gentile LB, et al. The role of oxidative stress on breast cancer development and therapy. Tumour Biol 2016; 37 (4): 4281–91.
Sionov RV, Fridlender ZG, Granot Z. The multifaceted roles neutrophils play in the tumor microenvironment. Cancer Microenvironment 2015; 8: 125–58.
LiPanieri E, Santoro MM. ROS homeostasis and metabolism: a dangerous liason in cancer cells. Cell Death Dis 2016;
(6): e2253.
Grek CL, Tew KD. Redox metabolism and malignancy. Curr Opin Pharmacol 2010; 10 (4): 362–8.
Liang W, Ferrara N. The complex role of neutrophils in tumor angiogenesis and metastasis. Cancer Immunol Res 2016; 4: 83–91.
Бурлака АП, Ганусевич ІІ, Голотюк ВВ та ін. Взаємозв’язок супероксид- та NO-генеруючої активності нейтрофілів з клінічними характеристиками хворих на рак прямої кишки та їх вплив на віддалені результати комбінованого лікування. Онкология 2016; 4: 294–9.
Burlaka AP, Ganusevich II, Golotiuk VV, et al. Superoxideand NO-dependent mechanisms of antitumor and antimetastatic effect of L-arginine hydrochloride and coenzyme Q10. Exp Oncol 2016; 38: 31–5.
DeClerk YA, Perez N, Shimada H, et al. Inhibition of invasion and metastasis in cells transfected with an inhibitor of metalloproteinases. Cancer Res 1992; 52: 701–8.
Guttmann RP, Powell TJ. Redox regulation of cysteinedependent enzymes in neurodegeneration. Int J Cell Biol 2012;
Sag CM, Santos CXC, Shah AM. Redox regulation of cardiac hypertrophy. J Mol Cell Cardiol 2014; 73: 103–11.
Mikheda Y, Görlachb A, Knausc UG, et al. Redox regulation of genome stability by effects on gene expression, epigenetic pathways and DNA damage/repair. Redox Biol 2015; 5: 275–89.
Burlaka A, Sidorik E, Ganusevich I, et al. Effects of radical oxygen species and NO: intracellular hypoxia formation and
matrix metalloproteinases activation in tumor tissues. Exp Oncol 2006; 28: 49–53.
Popharitov T, Valkanov St, Nikolov S, et al. Role of matrix metallproteinases in cancer development. Trakia J Sci 2015;
(4): 88–92.
Gialeli C, Theocharis AD, Karamanos NK. Roles of matrix metalloproteinases in cancer progression and their pharmacological targeting. FEBS J 2011; 278 (1): 16–27.
Yeh YC, Sheu BS. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in the gastrointestinal cancers: current know ledge and clinical potential. Metalloproteinases In Med 2014; 1: 3–13.
Said AH, Raufman JP, Xie G. The role of matrix metalloproteinases in colorectal cancer. Cancers 2014; 6 (1): 366–75.
Deryugina EI, Quigley JP. Tumor angiogenesis: MMP-mediated induction of intravasation- and metastasis-sustaining neovasculature. Matrix Biol 2015; 44–46: 94–112.
Shay G, Lynch CC, Fingleton B. Moving targets: Emerging roles for MMPs in cancer progression and metastasis. Matrix Biol 2015; 44–46: 200–6.
Park JM, Kim A, Oh JH, et al. Methylseleninic acid inhibits PMA-stimulated pro-MMP-2 activation mediated by MT1-
MMP expression and further tumor invasion through suppression of NF-κB activation. Carcinogenesis 2007; 28 (4): 837–47.
Wilkins-Port СE, Mazurkiewicz QYeE, Higgin PJ. TGFβ1+EGF-initiated invasive potential in transformed human keratinocytes is coupled to a plasmin/MMP-10/MMP-1-dependent collagen remodeling axis: role for PAI-1. Cancer Res 2009; 69 (9): 4081–91.
Diekmann U, Zarbock R, Hendig D, et al. Elevated circulating levels of matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9
in pseudoxanthoma elasticum patients. J Mol Med 2009; 87 (10): 965–70.
Farina AR, Mackay AR. Gelatinase. B/MMP-9 in tumour pathogenesis and progression. Cancers (Basel) 2014; 6:
–96.
Craig N, Morrell CN. Reactive oxygen species: Finding the right balance. Circ Res 2008; 103 (6): 571–2.
Lund AK, Lucero J, Lucas S, et al. Vehicular emissions induce vascular mmp-9 expression and activity associated with endothelin-1–mediated pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 511.
