ПІДСИЛЕННЯ НОРАРГІНІНОМ ПРОТИПУХЛИННОЇ ДІЇ ІНГІБІТОРІВ ФЕРМЕНТІВ СИНТЕЗУ ПОЛІАМІНІВ IN VIVO
Ключові слова:
карцинома Ерліха, карцинома легені Льюїс, протипухлинний ефект, інгібітори аргінази і синтезу поліамінів, індуцибельна синтаза оксиду азоту, оксид азотуАнотація
Поліаміни (ПА) є визначальними чинниками для численних ланок сигнальної
трансдукції, відповідальних за проліферацію, диференціацію та програмовану смерть клітин. Метаболізм аргініну і ПА в клітинах взаємопов’язаний,
оскільки синтез останніх залежить від ресурсу орнітину, як харчового походження, так і синтезованого з аргініну за участю аргінази. За відсутності оптимальних концентрацій ПА проліферація та ріст клітин не відбуваються. Аргінін є субстратом і для синтаз оксиду азоту, які також
залучені у контроль клітинної проліферації. Це свідчить, що метаболічні
шляхи ПА і аргініну можуть бути перспективною мішенню для протипухлинного впливу. Мета: дослідити вплив інгібіторів аргінази та ферментів синтезу ПА на ріст перещеплених пухлин у експериментальних тварин та вивчити можливі механізми протипухлинної дії інгібіторів. Об’єкт
і методи: карцинома легені Льюїс та асцитна форма карциноми Ерліха;
використано методи експериментальної онкології, вестерн-блотинг, біохімічні і статистичні методи. Результати: показано, що включення в схеми лікування спільно з інгібіторами синтезу ПА (α-дифторметилорнітин
і метилгліоксаль(біс)гуанілгідразон) інгібітора аргінази (нораргініну) сприяло гальмуванню розвитку карциноми Ерліха та інгібуванню росту і метастазування карциноми легені Льюїс в експериментальних тварин. Пригнічення росту пухлин супроводжувалося зниженням вмісту ПА, змінами активності аргінази та підвищенням експресії індуцибельної синтази окcиду
азоту (iNOS) і рівня оксидів азоту (NO) у пухлинних клітинах. Висновок:
підвищення протипухлинного ефекту при комбінованому застосуванні інгібіторів аргінази і ферментів синтезу ПА може бути зумовлене збільшенням експресії iNOS та зростанням рівня NO у пухлинних клітинах.
Посилання
Kuniyasu S. The mechanisms by which polyamines accelerate tumor spread. J Exp Clin Cancer Res 2011; 30: 95–9.
Залєток СП. Поліаміни — маркери злоякісного росту і мішень для протипухлинної терапії. [Автореф дис… док биол наук]. Київ, 2007. 37 с.
Thomas T, Thomas TJ. Polyamines in cell growth and cell death: molecular mechanisms and therapeutic applications. Cell Mol Life Sci 2001; 58: 244–58.
Бердинских НК, Хоменко АК, Залеток СП и др. Полиамины и ферменты их синтеза при беременности и при опухолевом росте. Вестник АМН СССР 1980; (6): 72–4.
Jenkins DC, Charles IG, Thomsen LL, et al. Roles of nitric oxide in tumor growth. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 4392–6.
Edwards P, Cendan JC, Topping DB, et al. Tumor cell nitric oxide inhibits cell growth in vitro, but stimulates tumorigenesis and experimental lung metastasis in vivo. J Surg Res 1996; 63: 49–52.
Cui S, Reichner JS, Mateo RB, Albina JE. Activated murine macrophages induce apoptosis in tumor cells through nitric oxide dependent or independent mechanisms. Cancer Res 1994; 54 (9): 2462–7.
Satriano J. Arginine pathways and the inflammatory response: interregulation of nitric oxide and polyamines: review article. Amino Acids 2004; 26 (4): 321–9.
Blachier F, Davila AM, Benamouzig R, Tome D. Channelling of arginine in NO and polyamine pathways in colonocytes and consequences. Front Biosci 2011; 16: 1331–43.
Blantz RC, Satriano J, Gabbai F, Kelly C. Biological effects of arginine metabolites. Acta Physiol Scand 2000; 168 (1): 21–5.
Janakiram NB, Rao CV. Nitric Oxide: immune modulation of tumor growth/nitric oxide and cancer: pathogenesis and
therapy. B Bonavida, ed. Springer International Publishing Switzerland, 2015: 159–70.
Raj KP, Zell JA, Rock CL, et al. Role of dietary polyamines in a phase III clinical trial of difluoromethylornithine (DFMO) and sulindac for prevention of sporadic colorectal adenomas. Br J Cancer 2013; 108 (3): 512–8.
Meyskens FL, Simoneau AR, Gerner EW. Chemoprevention of prostate cancer with the polyamine synthesis inhibitor difluoromethylornithine. Recent Results Cancer Res 2014; 202: 115–20.
Evageliou NF, Haber M, Vu A, et al. Polyamine antagonist therapies inhibit neuroblastoma initiation and progression. Clin Cancer Res 2016; 22 (17): 4391–404.
Rodriguez PC, Quiceno DG, Zabaleta J, et al. Arginase I production in the tumor microenvironment by mature myeloid cells inhibits T-cell receptor expression and antigen-specific T-cell responses. Cancer Res 2004; 64 (16): 5839–49.
Kuo MT, Savaraj N, Feun LG. Targeted cellular metabolism for cancer chemotherapy with recombinant arginine degrading enzymes. Oncotarget 2010; 1 (4): 246–51.
Glazer ES, Stone EM, Zhu C, et al. Bioengineered human arginase I with enhanced activity and stability controls hepatocellular and pancreatic carcinoma xenografts. Translational Oncol 2011; 4 (3): 138–46.
Stone EM, Glazer ES, Chantranupong L, et al.Replacing Mn2+
with Co2+ in human arginase I enhances cytotoxicity towards L-Arginine auxotrophic cancer cell lines. ACS Chem Biol 2010; 5 (3): 333–42.
Курлищук ЮВ, Винницкая-Мироновская БО, Бобак ЯП, Стасык ОВ. Влияние метаболитов аргинина на жизнеспособность человеческих опухолевых клеток в условиях дефицита этой аминокислоты in vitro. Біологічні Студії/Studia Biologica 2011; 5 (2): 5–16.
Mauldin JP, Zeinali I, Kleypas K, et.al. Recombinant human arginase toxicity in mice is reduced by citrulline supplementation. Translational Oncology 2012; 5 (1): 26–31.
Tsai WB, Aiba I, Lee SY, et al.Resistance to arginine deiminase treatment in melanoma cells is associated with induced argininosuccinate synthetase expression involving c-Myc/HIF-1α/ Sp4. Mol Cancer Ther 2009; 8 (12): 3223–33.
Кожем’якін ЮМ, Хромов ОС, Філоненко МА, Сайфетдінова ГА. Науково-практичні рекомендації з утримання лабораторних тварин та роботи з ними. К.: Авіценна (Міністерство охорони здоров’я України. Державний фарм центр), 2002. 156 с.
Green LC, Wagner DA, Glogowski J, et al. Analysis of nitrate, nitrite, and [15N] nitrate in biological fluids. Anal Biochem 1982; 126 (1): 131–8.
Corraliza IM, Campo ML, Soler G, Modolell M. Determination of arginase activity in macrophages: a micromethod. J
Immunol Methods 1994; 174 (1–2): 231–5.
Laemmli UK. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature 1970; 227: 680–5.
Schagger H, von Jagow G. Tricine-sodium dodecyl sulfatepolyacrylamide gel electrophoresis for the separation of proteins in the range from 1 to 100 kDa. Anal Biochem 1987; 166 (2): 368–79.
Лакин ГФ. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. 352 с.
Hayes CS, Shicora AC, Keough MP, et al. Polyamineblocking therapy reverses immunosuppression in the tumor microenvironment. Cancer Immunol Res 2014; 2 (3): 274–85.
Ye C, Geng Z, Dominguez D, et al. Targeting ornithine decarboxylase by α-difluoromethylornithine inhibits tumor growth by impairing myeloid-derived suppressor cells. J Immunol 2016; 196 (2): 915–23.
Бердинских НК, Залеток СП. Полиамины иопухолевый рост. К.: Наукова думка, 1987. 141 с.
Яніш ЮВ, Артамонова АБ, Залєток СП. Вплив модуляторів метаболізму аргініну і поліамінів на активність аргінази та продукцію оксидів азоту клітинами асцитного раку
Ерліха in vitro. Клін онкол 2016; 23 (3): 89–91.
