ОСОБЛИВОСТІ ЕКСПРЕСІЇ БІЛКА с-Mус У КАРЦИНОМАХ ЕНДОМЕТРІЯ З ОЗНАКАМИ АГРЕСИВНОГО ПЕРЕБІГУ ЗАХВОРЮВАННЯ
DOI:
https://doi.org/10.32471/oncology.2663-7928.t-21-4-2019-g.8452Ключові слова:
E2F1, анеуплоїдія, епітеліально-мезенхімальний перехід, пролиферация, рак ендометрія, с-МусАнотація
Рак ендометрія (РЕ) характеризується вираженою клініко-морфологічною гетерогенністю та варіабельністю перебігу захворювання, що зумовлює необхідність пошуку молекулярно-біологічних маркерів, які найбільш точно відображають агресивність пухлинного процесу. Одним із перспективних маркерів вважається білок с-Мус, у зв’язку з чим актуальним є детальне вивчення його ролі у визначенні злоякісного потенціалу пухлин ендометрія. Мета: дослідити асоціацію експресії білка c-Myc у карциномах ендометрія з такими показниками агресивного перебігу пухлинного процесу, як проліферативна активність, експресія маркерів епітеліально-мезенхімального переходу та плоїдність пухлинних клітин. Об’єкт і методи: дослідження проведено на зразках операційного матеріалу 55 хворих на РЕ І–IІ стадії за FIGO. Оцінку експресії маркерів виконували за допомогою імуногістохімічного методу з використанням первинних антитіл до білків c-Myc, E2F1, Е-кадгерину, бета-катеніну та віментину шляхом розрахунку індексу мітки (ІМ), що відображає частку позитивно забарвлених клітин. Вміст ДНК та проліферативний потенціал пухлинних клітин оцінювали методом проточної цитофлюориметрії, визначаючи індекс ДНК (іДНК) та індекс проліферації (ІП, %) відповідно. Результати: визначено позитивний кореляційний зв’язок між експресією білка с-Мус та транскрипційного фактора Е2F1, який контролює перехід з G1- в S-фазу клітинного циклу (r = 0,58; p < 0,05). Встановлено, що у пухлинах із високим рівнем c-Myc (ІМ > 10,0%) спостерігається інтенсивніша проліферація, ніж у карциномах з низьким рівнем цього маркера (ІП 33,4 ± 2,5 та 26,1 ± 2,4% відповідно; р < 0,05). Не виявлено достовірних відмінностей у рівні експресії білків адгезії Е-кадгерину та бета-катеніну в карциномах з високим та низьким рівнем с-Мус. Водночас визначено, що експресія маркера мезенхімальних клітин віментину була нижчою у карциномах з високим рівнем с-Мус порівняно із пухлинами з низьким (ІМ 20,7 ± 6,4 та 44,6 ± 6,2% відповідно; р < 0,05) рівнем. Відзначено зростання експресії c-Myс в анеуплоїдних пухлинах порівняно із диплоїдними (20,8 ± 9,1 та 6,7 ± 2,2% відповідно; р < 0,05), що асоціювалося з низьким ступенем диференціювання та глибокою інвазією пухлини у міометрій. Висновок: висока експресія білка c-Myc у карциномах ендометрія асоціюється з підвищеною проліферативною активністю, ознаками неповного епітеліально-мезенхімального переходу та анеуплоїдним статусом пухлинних клітин, що свідчить про важливу роль цього білка у прогресії пухлинного процесу в ендометрії та може стати підґрунтям для його використання з метою виявлення пухлин з більш злоякісним потенціалом.
Посилання
Murali R, Soslow RA, Weigelt B. Classification of endometrial carcinoma: more than two types. Lancet Oncol 2014; 15 (7): e268–78.
Kommoss S, McConechy MK, Kommoss F, et al. Final validation of the ProMisE molecular classifier for endometrial carcinoma in a large population-based case series. Ann Oncol 2018; 29 (5): 1180–88.
Cosgrove CM, Tritchler DL, Cohn DE, et al. An NRG Oncology/GOG study of molecular classification for risk prediction in endometrioid endometrial cancer. Gynecol Oncol 2018; 148 (1): 174–80.
Stelloo E, Nout RA, Osse EM, et al. Improved risk assessment by integrating molecular and clinicopathological factors in early-stage endometrial cancer — combined analysis of the PORTEC cohorts. Clin Cancer Res 2016; 22 (16): 4215–24.
Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 2013; 497 (7447): 67–73.
Zhang Q, Xu P, Lu Y, et al. Correlation of MACC1/c-Myc expression in endometrial carcinoma with clinical/pathological features or prognosis. Med Sci Monit 2018; 24: 4738–44.
Yoshida GJ. Emerging roles of Myc in stem cell biology and novel tumor therapies. J Exp Clin Cancer Res 2018; 37 (1): 173.
Chen H, Liu H, Qing G. Targeting oncogenic Myc as a strategy for cancer treatment. Signal Transduct Target Ther 2018; 3: 5.
Schaub FX, Dhankani V, Berger AC, et al. Pan-cancer alterations of the MYC oncogene and its proximal network across the Cancer Genome Atlas. Cell Syst 2018; 6 (3): 282–300.e2.
Kalkat M, De Melo J, Hickman KA, et al. MYC deregulation in primary human cancers. Genes (Basel) 2017; 8 (6): E151.
Salvesen HB, Carter SL, Mannelqvist M, et al. Integrated genomic profiling of endometrial carcinoma associates aggressive tumors with indicators of PI3 kinase activation. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106 (12): 4834–9.
Buchynska LG, Brieieva OV, Iurchenko NP. Assessment of Her-2/neu, с-MYC and CCNE1 gene copy number variations and protein expression in endometrial carcinomas. Exp Oncol 2019; 41 (2): 138–43.
Prochownik EV, Li Y. The ever expanding role for c-Myc in promoting genomic instability. Cell Cycle 2007; 6 (9): 1024–9.
Prochownik EV. c-Myc: linking transformation and genomic instability. Curr Mol Med 2008; 8 (6): 446–58.
Kuzyk A, Mai S. c-MYC-induced genomic instability. Cold Spring Harb Perspect Med 2014; 4 (4): a014373.
Matsumura I, Tanaka H, Kanakura Y. E2F1 and c-Myc in cell growth and death. Cell Cycle 2003; 2 (4): 333–8.
Vazquez-Martin A, Anatskaya OV, Giuliani A, et al. Somatic polyploidy is associated with the upregulation of c-MYC interacting genes and EMT-like signature. Oncotarget 2016; 7 (46): 75235–60.
Cho KB, Cho MK, Lee WY, Kang KW. Overexpression of c-myc induces epithelial mesenchymal transition in mammary epithelial cells. Cancer Lett 2010; 293 (2): 230–9.
Coller HA, Forman JJ, Legesse-Miller A. ‘Myc’ed messages’: myc induces transcription of E2F1 while inhibiting its translation via a microRNA polycistron. PLoS Genetics 2007; 3 (8): p.e146.
Leung JY, Ehmann GL, Giangrande PH, Nevins JR. A role for Myc in facilitating transcription activation by E2F1. Oncogene 2008; 27 (30): 4172–9.
Yin S, Cheryan VT, Xu L, et al. Myc mediates cancer stem-like cells and EMT changes in triple negative breast cancers cells. PLoS One 2017; 12 (8): e0183578.
Makker A, Goel MM. Tumor progression, metastasis, and modulators of epithelial-mesenchymal transition in endometrioid endometrial carcinoma: an update. Endocr Relat Cancer 2016; 23 (2): R85–R111.
Mirantes C, Espinosa I, Ferrer I, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition and stem cells in endometrial cancer. Hum Pathol 2013; 44 (10): 1973–81.
Nieto MA, Huang RY, Jackson RA, Thiery JP. EMT: 2016. Cell 2016; 166 (1): 21–45.
Nesina IP, Iurchenko NP, Buchynska LG. Markers of the epithelial-mesenchymal transition in cells of endometrial carcinoma. Exp Oncol 2018; 40 (3): 218–22.
Wilson MR, Reske JJ, Holladay J, et al. ARID1A and PI3-kinase pathway mutations in the endometrium drive epithelial transdifferentiation and collective invasion. Nat Commun 2019; 10 (1): 3554.
Wang X, Enomoto A, Asai N, et al. Collective invasion of cancer: Perspectives from pathology and development. Pathol Int 2016; 66(4): 183–92.
Oltmann J, Heselmeyer-Haddad K, Hernandez LS, et al. Aneuploidy, TP53 mutation, and amplification of MYC correlate with increased intratumor heterogeneity and poor prognosis of breast cancer patients. Genes Chromosomes Cancer 2018; 57 (4): 165–75.
