ВПЛИВ СПЕРМІНУ ТА ІНГІБІТОРІВ СПЕРМІНОКСИДАЗИ НА ЕКСПРЕСІЮ ОРНІТИНДЕКАРБОКСИЛАЗИ ТА БІЛКІВ РЕГУЛЯЦІЇ РОСТУ КЛІТИН РАКУ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ
DOI:
https://doi.org/10.15407/oncology.2025.02.119Ключові слова:
спермін, інгібітори сперміноксидази, ODC1, AZIN1, c-Myc, Bcl-XL, клітинні лінії LNCaP і DU-145Анотація
Мета: дослідити вплив сперміну (Спн), інгібіторів сперміноксидази (SMO), та їх комбінованої дії на експресію білків (ODC1, AZIN1, с-Myc та Bcl-XL), задіяних в процесі росту клітин раку передміхурової залози (РПЗ) людини. Об’єкт і методи: дослідження проведені на культурах клітин РПЗ людини андрогенчутливої (LNCaP) та андрогенрезистентної (DU-145) ліній. Експресію білків ODC1, AZIN1, с-Myc та Bcl-XL визначали методом Вестерн-блотингу. Результати: культивування пухлинних клітин зі Спн або Спн в поєднанні з інгібіторами SMO (хлор-гексидином (ХГ) і MDL 72527) призводило до пригнічення вітальності пухлинних клітин та супроводжувалось зниженням рівнів експресії орнітиндекарбоксилази (ODC1) в клітинах. Введення лише інгібіторів SMO мало впливало на експресію ODC1 як в клітинах LNCaP, так і DU-145. Рівень експресії інгібітора антизиму (AZIN1), як і рівень ODC1, знижувався при дії Спн та при поєднаній дії Спн і ХГ в клітинах обох ліній. Зміни експресії с-Myc в клітинах були синхронними змінам експресії ODC1. Встановлено також, що інкубація пухлинних клітин зі Спн або зі Спн поєднано з інгібіторами SMO (MDL 72527 та ХГ) суттєво знижувала експресію Bcl-ХL в обох клітинних лініях. Висновки: отримані результати підтверджують важливу роль сперміну для розвитку раку передміхурової залози та доповнюють дані щодо можливих механізмів ріст-гальмуючої дії Спн та інгібіторів SMO, що включають їх вплив на експресію білків генів ODC1 і AZIN1, залучених у метаболізм поліамінів, та білків генів с-Myc і Bcl-ХL, задіяних в процесах росту та апоптозу. Отримані дані свідчать про важливість подальшого вивчення впливу Спн та його комбінацій з інгібіторами SMO на розвиток РПЗ як перспективних засобів терапії при цій патології.
Посилання
Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statis- tics 2022. CA: A Cancer J Clinicians 2022; 72 (1): 7–33. https://doi.org/10.3322/caac.21708.
Fedorenko Z, Sumkina O, Goroh Ye, et al. Cancer in Ukraine, 2021–2022. Morbidity, mortality, performance indicators of
the oncology service. Bull Natl Cancer Reg Ukr; Kyiv, 2023; 24: 148 p. http://www.ncru.inf.ua/publications/BULL_24/ index.htm (in Ukrainian).
Li J, Meng Y, Wu X, et al. Polyamines and related signaling pathways in cancer. Cancer Cell Int 2020; 20 (539): 1–16. https://doi.org/10.1186/s12935-020-01545-9.
Childs AC, Mehta DJ, Gerner EW. Polyamine-dependent gene expression. Cell Mol Life Sci 2003; 60 (7): 1394–406. https://doi.org/10.1007/s00018-003-2332-4.
Casero RA Jr, Murray Stewart T, Pegg AE. Polyamine me- tabolism and cancer: treatments, challenges and opportu- nities. Nat Rev Cancer 2018; 18 (11): 681–95. https://doi. org/10.1038/s41568-018-0050-3.
Zaletok S. The role of polyamines in carcinogenesis and tumor growth. In: Onkolohiya. Lektsiyi. Chekhun VF (eds). K: Zdorov’ya Ukrayiny, 2010: 354–70. (in Ukrainian).
Xuan M, Gu X, Li J, et al. Polyamines: their significance for maintaining health and contributing to diseases. Cell Communication and Signaling 2023; 21: 348. https://doi. org/10.1186/s12964-023-01373-0.
Giskeodegard GF, Bertilsson H, Selnas KM, et al. Spermine and citrate as metabolic biomarkers for assessing prostate cancer aggressiveness. PLoS One 2013; 8: e62375. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0062375.
Peng Q, Wong CYP, Cheuk IW, et al. Role of spermine in prostate cancer. Int J Mol Sci 2021; 22 (9): 4382. https:// doi.org/10.3390/ij 94382.
Zaletok SP, Klenov OO, Bentrad VV, et al. Polyamines in prostate cancer: the relationship with the aggressiveness of tumors and the risk of disease progression. Oncology 2023; 25 (2): 128–38. https://doi.org/10.15407/oncology. 2023.02.128. (in Ukrainian).
Sena LA. Polyamine metabolism in prostate cancer. Curr Opin Oncol 2025; 37 (3): 223–32. https://doi.org/10.1097/ CCO.0000000000001134.
Goodwin AC, Jadallah S, Toubaji A, et al. Increased spermine oxidase expression in human prostate cancer and prostatic intraepithelial neoplasia tissues. Prostate 2008; 68, 766–72 (2008). https://doi.org/10.1002/pros.20735.
Püschel J, Dubrovska A, Gorodetska, I. The multifaceted role of aldehyde dehydrogenases in prostate cancer stem cells. Cancers 2021; 13: 4703. https://doi.org/10.3390/ cancers13184703.
Gorodetska Ie, Off A, Püschel J, et al. ALDH1A1 drives prostate cancer metastases and radioresistance by interplay with AR- and RAR-dependent transcription. Theranostics 2024; 14 (2): 714–37. https://doi.org/10.7150/ thno.88057.
Zaletok SP, Klenov OO, Bentrad VV, et al. Polyamines as new potential biomarkers for differential diagnosis of prostate cancer and estimation of its aggressiveness. Exp Oncol 2022; 44 (2): 148–54. https://doi.org/10.32471/exponcology. 2312-8852.vol-44-no-2.17758.
Harrison GA. Spermine in human tissues. Biochem J 1931;
(6): 1885–92. https://doi.org/10.1042/bj0251885.
Harrison GA. CLIII. The approximate determination of spermine in single human organs. Biochem J 1933; 27 (4): 1152–6. https://doi.org/10.1042/bj0271152.
Smith R, Litwin M, Lu Y, Zetter B. Identification of an endogenous inhibitor of prostate carcinoma cell growth. Nature Med 1995; 1: 1040–5. https://doi.org/10.1038/nm 1095-1040.
Koike C, Chao DT, Zetter BR. Sensitivity to polyamine — induced growth arrest correlates with antizyme induction in prostate carcinoma cells. Cancer Res 1999; 59: 6109–12. http://cancerres.aacrjournals.org/content/59/24/6109.
Li X, Li F, Ye F, et al. Spermine is a natural suppressor of AR signaling in castration-resistant prostate cancer. CellPress 2023; 42 (7): 112798. https://doi.org/10.1016/j. celrep.2023.112798.
Sun J, Chiu PKa-F, Xie T, et al. Unlocking the potential of spermine: targeting hmox1-induced mitophagy in prostate cancertherapy. The J Urology 2024; 211 (5S): е183–е184. https://doi.org/10.7150/thno.88057.
Yanish YuV, Prylutskyi MP, Sumnikova IO, et al. The in- fluence of spermine and chlorhexidine on the survival, electrokinetic and cytomorphological characteristics of hu- man prostate cancer cells. Oncology 2023; 25 (3): 186–93. https://doi.org/10.15407/oncology.2023.01.024 (in Ukrai- nian).
Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quan- titation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 1976; 72 (1–2): 248–54. https://doi.org/10.1016/0003-2697(76) 90527-3.
Laemmli UK. Cleavage of structural proteins during the as- sembly of the head of bacteriophage T4. Nature 1970; 227: 680–5. https://doi.org/10.1038/227680a0.
Klenov OO, Zaletok SP, Yanish YuV, Sumnikova ІО. Ef- fect of spermine and its combination with sperminoxidase inhibitors on the profi of polyamine and survival of hu- man prostate cancer cells. Oncology 2024; 26 (2): 112–9. https://doi.org/10.15407/oncology.2024.02.112 (in Ukrai- nian).
Li X. and Coffi P. Regulated degradation of ornithine decar- boxylase requires interaction with the polyamine-inducible protein antizyme. Mol Cell Biol 1992; 12: 3556–62. https:// doi.org/10.1128/mcb.12.8.3556-3562.1992.
Murakami Y, Tanaka K, Matsufuj, et al. Antizyme, a pro- tein induced by polyamines, accelerates the degradation of ornithine decarboxylase in Chinese-hamster ovary-cell extracts. Biochem J 1992; 283: 661–4, 1992. https://doi. org/10.1042/bj2830661.
Murakami Y, Matsufuji S, Miyazaki Y, Hayashi S. Forced expression of antizyme abolishes ornithine decarboxylase activity, suppresses cellular levels of polyamines and inhibits cell growth. Biochem J 1994; 304: 183–7. https://doi.org/ 10.1042/bj3040183.
Kim SW, Mangold U, Waghorne C, et al. Regulation of cell proliferation by the antizyme inhibitor: evidence for an antizyme-independent mechanism. J Cell Sci 2006; 119 (12): 2583–91. https://doi.org/10.1242/jcs.02966.
Madden SK, de Araujo AD, Gerhardt M, et al. Taking the Myc out of cancer: toward therapeutic strategies to directly inhibit c-Myc. Mol Cancer 2021; 20 (1): 3. https://doi. org/10.1186/s12943-020-01291-6.
Bachmann AS, Geerts D. Polyamine synthesis as a target of MYC oncogenes. J Biol Chem 2018; 293 (48): 18757–69. https://doi.org/10.1074/jbc.TM118.003336.
Bello-Fernandez C, Packham G, Cleveland JL. The ornithine decarboxylase gene is a transcriptional target of c-Myc. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 7804–8. https://doi. org/10.1073/pnas.90.16.7804.
Kumar R, Jonnatan S, Sanin DE, et al. Androgen receptor drives polyamine synthesis creating a vulnerability for pros- tate cancer. MedRxiv [Preprint] 2024: 2024.12.12.24318845. https://doi.org/10.1101/2024.12.12.24318845.
Bernard D, Pourtier-Manzanedo A, Gil J, Beach DH. Myc confers androgen-independent prostate cancer cell growth. J Clin Invest 2003; 112 (11): 1724–31. https://doi.org/10. 1172/JCI19035.
Castilla C, Congregado B, Chincho´n D, et al. Bcl-xL is overexpressed in hormone-resistant prostate cancer and promotes survival of LNCaP cells via interaction with proapoptotic Bak. Endocrinol 2006; 147 (10): 4960–496. https://doi.org/10.1210/en.2006-0502.
