ЕКСПРЕСІЯ CD147 ТА CD200 В КЛІТИНАХ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ ЛЮДИНИ: БІОІНФОРМАТИЧНИЙ АНАЛІЗ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ in vitro
DOI:
https://doi.org/10.15407/oncology.2025.01.051Ключові слова:
злоякісні новоутворення, молочна залоза, молекулярні підтипи, виживаність хворих, CD147, CD200, дослідження in silico, лінії пухлинних клітин людини, проточна цитометріяАнотація
Рак молочної залози (РМЗ) є надзвичайно гетерогенним захворюванням із різноманітними морфологічними варіантами та молекулярними підтипами, з різними клінічними проявами, специфічними фенотиповими властивостями, відмінностями у відповіді на лікувальні заходи. В останні роки значну увагу приділяють білкам цитоплазматичної мембрани, які забезпечують комунікацію між пухлинними клітинами та компонентами їх мікрооточення. Мета: дослідження in silico та in vitro особливостей експресії CD147 та CD200 у клітинах РМЗ різних молекулярних підтипів. Об’єкт і методи: порівняння показників експресії або коекспресії генів BSG, CD200 у нормальній та пухлинній тканині молочної залози, а також прогностичного значення зазначених генів проводили за допомогою ресурсів UALCAN, GEPIA, TIMER2.0 та KM-Plotter. Ресурс GEPIA також використовувався для ідентифікації 20 генів, зміни рівня експресії яких в клітинах РМЗ найбільше збігаються зі змінами експресії генів BSG або CD200. Для вивчення білок-білкових взаємодій (ББВ) CD147 або CD200 були побудовані відповідні мережі за допомогою онлайн-ресурсу STRING v.12. Зв’язок між експресією генів BSG, CD200 та їх участю у ключових внутрішньоклітинних процесах у клітинах РМЗ аналізували на базі онлайн-ресурсу GSCA. Експресію антигенів CD147 та CD200 визначали в клітинах ліній MDA-MB-231, MCF-7 та T-47D РМЗ людини методом прямої імунофлуресценції за допомогою проточної цитометрії. Результати: біоінформатичний аналіз показав, що рівень експресії мРНК BSG у тканині РМЗ, в тому числі й РМЗ кожного з молекулярних підтипів, достовірно збільшений, а рівень експресії мРНК CD200 достовірно зменшений у порівнянні із нормальною тканиною молочної залози. Крім того, переважна більшість генів, коекспресованих з BSG у тканині РМЗ, локалізовані на короткому плечі 19-ї хромосоми, де розташований ген BSG. Проте жоден із білків, які кодуються зазначеними генами, не входить до мережі ББВ CD147. Загальна виживаність при РМЗ люмінального А або Б підтипів була достовірно менш тривалою в групі хворих з експресією BSG в пухлинах, яка перевищувала її медіанний рівень. Для гена CD200 така залежність була зворотною. Більшість клітин досліджуваних ліній РМЗ є СD147- позитивними. На відміну від CD147, лише незначна кількість клітин цих ліній експресує на своїй поверхні антиген CD200. Висновки: встановлено різноспрямовану асоціацію між експресією антигенів CD147 та CD200 та показниками виживаності хворих на РМЖ, а також протилежні зміни експресії цих антигенів в злоякісних клітинах.
Посилання
Naleskina LA, Lukyanova NYu, Chekhun VF. Molecular- genetic bases of clinical heterogeneity of breast cancer (lite- rature review). Oncology (Kyiv) 2017; 19 (3): 171–9 (in Ukrainian).
Miyauchi T, Kanekura T, Yamaoka A, et al. Basigin, a new, broadly distributed member of the immunoglobulin super- family, has strong homology with both the immunoglobu- lin V domain and the beta-chain of major histocompat- ibility complex class II antigen. J Biochem 1990; 107 (2): 316–23. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.jbchem. a123045.
Muramatsu T. Basigin (CD147), a multifunctional trans- membrane glycoprotein with various binding partners. J Biochem 2016; 159 (5): 481–90. https://doi.org/10.1093/ jb/mvv127.
Han JM, Jung HJ. Cyclophilin A/CD147 interaction: A promising target for anticancer therapy. Int J Mol Sci 2022; 23 (16): 9341. https://doi.org/10.3390/ij 3169341.
Kong LM, Liao CG, Zhang Y, et al. A regulatory loop in- volving miR-22, Sp1, and c-Myc modulates CD147 expres- sion in breast cancer invasion and metastasis. Cancer Res 2014; 74 (14): 3764–78. https://doi.org/10.1158/0008-5472. CAN-13-3555.
Yang J, Wang R, Li H et al. Lentivirus mediated RNA in- terference of EMMPRIN (CD147) gene inhibits the pro- liferation, matrigel invasion and tumor formation of breast cancer cells. Cancer Biomark 2016; 17 (2): 237–47. https:// doi.org/10.3233/CBM-160636.
Amit-Cohen BC, Rahat MM, Rahat MA. Tumor cell-mac- rophage interactions increase angiogenesis through secre- tion of EMMPRIN. Front Physiol 2013; 4: 178. https:// doi.org/ 10.3389/fphys.2013.00178.
Li F, Wang J, Yan YQ, et al. CD147 promotes breast cancer migration and invasion by inducing epithelial-mesenchymal transition via the MAPK/ERK signaling pathway. BMC Cancer 2023; 23 (1): 1214. https://doi.org/ 10.1186/s12885- 023-11724-2.
McCaughan GW, Clark MJ, Barclay AN. Characterization of the human homolog of the rat MRC OX-2 membrane gly- coprotein. Immunogenetics 1987; 25 (5): 329–35. https:// doi.org/ 10.1007/BF00404426.
Nip C, Wang L, Liu C. CD200/CD200R: Bidirectional role in cancer progression and immunotherapy. Biomedicines
; 11 (12): 3326. https://doi.org/10.3390/biomedicines
Shin SP, Goh AR, Kang HG, et al. CD200 induces epithelial- to-mesenchymal transition in head and neck squamous cell carcinoma via β-catenin-mediated nuclear transloca- tion. Cancers (Basel). 2019; 11 (10): 1583. https://doi.org/ 10.3390/cancers11101583.
Khan IZ, Del Guzzo CA, Shao A, et al. The CD200-CD200R axis promotes squamous cell carcinoma metastasis via regu- lation of cathepsin K. Cancer Res 2021; 81 (19): 5021–32. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3251.
Chandrashekar DS, Karthikeyan SK, Korla PK, et al. UALCAN: An update to the integrated cancer data analy- sis platform. Neoplasia 2022; 25: 18–27. https://doi.org/ 10.1016/j.neo.2022.01.001.
Tang Z, Li C, Kang B, et al. GEPIA: a web server for cancer and normal gene expression profiling and interactive analy- ses. Nucleic Acids Res 2017; 45 (W1): W98–W102. https:// doi.org/10.1093/nar/gkx247.
Hänzelmann S, Castelo R, Guinney J. GSVA: gene set varia- tion analysis for microarray and RNA-seq data. BMC Bio- informatics 2013; 14: 7. https://doi.org/10.1186/1471-2105- 14-7.
Győrff B. Survival analysis across the entire transcriptome identifies biomarkers with the highest prognostic power in breast cancer. Comput Struct Biotechnol J 2021; 19: 4101–9. https://doi.org/10.1016/j.csbj.2021.07.014.
Li T, Fu J, Zeng Z, et al. TIMER2.0 for analysis of tumor- infiltrating immune cells. Nucleic Acids Res 2020; 48 (W1): W509–W514. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa407.
Szklarczyk D, Kirsch R, Koutrouli M, et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res 2023; 51 (D1): D638–D646. https://doi.org/10.1093/nar/gkac1000.
Li Y, Xu J, Chen L, et al. HAb18G (CD147), a cancer-as- sociated biomarker and its role in cancer detection. Histo- pathology 2009; 54 (6): 677–87. https://doi.org/10.1111/ j.1365-2559.2009.03280.x.
Liu F, Cui L, Zhang Y, et al. Expression of HAb18G is as- sociated with tumor progression and prognosis of breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat 2010; 124 (3): 677–88. https://doi.org/10.1007/s10549-010-0790-6.
Liu Y, Xin T, Jiang QY, et al. CD147, MMP9 expression and clinical significance of basal-like breast cancer. Med Oncol 2013; 30 (1): 366. https://doi.org/10.1007/s12032- 012-0366-x.
Wang C, Shan M, Niu RJ, et al. Expression of CD147 in triple negative breast cancer and its relationship with prog- nosis. J Shanghai Jiaotong Univ (Med Sci) 2017; 37 (1): 55–9. https://doi.org/10.3969/j.issn.1674-8115.2017.01. 012.
Li F, Zhang J, Guo J, et al. RNA interference targeting CD147 inhibits metastasis and invasion of human breast cancer MCF-7 cells by downregulating MMP-9/VEGF expression. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2018; 50 (7): 676–84. https://doi.org/10.1093/abbs/gmy062.
Chen M, Liu Z, Zheng K, et al. The potential mechanism of HIF-1α and CD147 in the development of triple-negative breast cancer. Medicine (Baltimore) 2024; 103 (23): e38434. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038434.
Siva A, Xin H, Qin F, et al. Immune modulation by mela- noma and ovarian tumor cells through expression of the immunosuppressive molecule CD200. Cancer Immunol Immunother 2008; 57 (7): 987–96. https://doi.org/10.1007/ s00262-007-0429-6.
Li L, Tian Y, Shi C, et al. Over-expression of CD200 predicts poor prognosis in cutaneous squamous cell carcinoma. Med
Sci Monit 2016; 22: 1079–84. https://doi.org/10.12659/ msm.895245.
Bisgin A, Meng WJ, Adell G, et al. Interaction of CD200 overexpression on tumor cells with CD200R1 overexpres- sion on stromal cells: An escape from the host immune response in rectal cancer patients. J Oncol 2019; 2019: 5689464. https://doi.org/10.1155/2019/5689464.
Rexin P, Tauchert A, Hänze J, et al. The immune check- point molecule CD200 is associated with tumor grading and metastasis in bladder cancer. Anticancer Res 2018; 38 (5): 2749–54. https://doi.org/10.21873/anticanres.12517.
Gao L, Zhong JC, Huang WT, et al. Integrative analysis of BSG expression in NPC through immunohistochemistry and public high-throughput gene expression data. Am J Transl Res 2017; 9 (10): 4574–92. PMID: 29118919.
Zhu X, Wang S, Shao M, et al. The origin and evolution of Basigin(BSG) gene: A comparative genomic and phy- logenetic analysis. Dev Comp Immunol 2017; 72: 79–88. https://doi.org/10.1016/j.dci.2017.02.007.
Toole BP. The CD147-hyaluronan axis in cancer. Anat Rec (Hoboken) 2020; 303 (6): 1573–83. https://doi.org/10.1002/ ar.24147.
Philchenkov AA. Basigin as a tumor-associated glycopro- tein with prognostic value. Oncology (Kyiv) 2025; 27 (1):
