ПОШУК ТАРГЕТНИХ ГЕНІВ ДЛЯ НОВИХ МЕТАБОЛІЧНИХ СТРАТЕГІЙ ТЕРАПІЇ ПУХЛИН НИРКИ
DOI:
https://doi.org/10.15407/oncology.2024.04.275Ключові слова:
метаболічна стратегія терапії, світло-клітинна ниркова карцинома, гени із зниженою експресією, метаболічні ферменти, кросплатформна нормалізація, мікроареї.Анотація
Мета: пошук генів, що кодують метаболічні ферменти, зі зниженою експресією в різних типах пухлин нирки з метою розробки нових метаболічних стратегій терапії раку нирки. Об’єкт і методи: 20 пар зразків тканини світлоклітинних карцином нирки і нормальної прилеглої тканини. DataSet і Series файли результатів мікроареїв, що містять дані експресії генів в різних типах пухлин нирки та нормальній тканині. За допомогою методу порівняння результатів мікроареїв з використанням кросплатформної нормалізації по декількох референтних генах, проводився пошук генів, що кодують метаболічні ферменти, експресія яких знижується в різних типах пухлин нирки. Експресію деяких з цих генів (ALDOB, ASS1, DAO, HPD і PAH) в світлоклітинній карциномі нирок перевіряли методом ЗТ-ПЛР в реальному часі. Результати: використовуючи метод порівняння результатів мікроареїв із застосуванням кросплатформної нормалізації по декількох референтних генах, було знайдено 7 генів що знижують експресію в різних типах пухлин нирок і можуть бути використані для розробки нових метаболічних стратегій терапії раку нирки. Ферменти, що кодуються цими генами беруть участь в метаболізмі амінокислот (ACY1, ASS1, DAO, PAH, HPD, PIPOX) та гліколізі (ALDOB). Зниження експресії ASS1, ALDOB, DAO, HPD i PAH в тканині світлоклітинної карциноми нирки підтверджено методом ЗТ-ПЛР в реальному часі. Висновок: зважаючи на недостатню ефективність монотерапії, використання декількох метаболічних стратегій терапії пухлин нирки може дати набагато кращі результати, особливо в поєднанні з іншими традиційними методами лікування. Для збільшення кількості протипухлинних мішеней до знайдених генів можна додати і гени що збільшують експресію, а також гени, зміна експресії яких, характерна для конкретного типу пухлини. Створивши панель можливих мішеней і провівши аналіз експресії генів в конкретного пацієнта можна перейти до персоналізованої метаболічної стратегії терапії пухлин нирки.
Посилання
Sánchez Sánchez E, Castiñeiras Fernández New etiopatho- genic findings in renal cell carcinoma: carcinogenesis and tumor development pathways. Actas Urol Esp 2009; 33 (5): 468–73. doi: 10.1016/s0210-4806(09)74179-8.
Linehan WM, Bratslavsky G, Pinto PA, et al. Molecular diagnosis and therapy of kidney canc Annu Rev Med 2010; 61: 329–43. doi: 10.1146/annurev.med.042808. 171650.
Shuch B, Linehan WM, Srinivasan Aerobic glycolysis: a novel target in kidney cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2013; 13 (6): 711–9. doi: 10.1586/era.13.57.
Yang OC, Maxwell PH, Pollard Renal cell carcinoma: translational aspects of metabolism and therapeutic con- sequences. Kidney Int 2013; 84 (4): 667–81. doi: 10.1038/ ki.2013.245.
Chan DA, Sutphin PD, Nguyen P, et al. Targeting GLUT1 and the Warburg effect in renal cell carcinoma by chemical synthetic lethality. Sci Transl Med 2011; 3 (94): doi: 10.1126/scitranslmed.3002394.
Fantin VR, St-Pierre J, Leder P. Attenuation of LDH-A expression uncovers a link between glycolysis, mitochondrial physiology, and tumor maintenanc Cancer Cell 2006; 9 (6): 425–34. doi: 10.1016/j.ccr.2006.04.023.
Zhong D, Liu X, Schafer-Hales K, et al. 2-Deoxyglucose induces Akt phosphorylation via a mechanism independent of LKB1/AMP-activated protein kinase signaling activation or glycolysis Mol Cancer Ther 2008; 7 (4): 809–17. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0559.
Wang J B, Erickson J W, Fuji R, et al. Targeting mitochondrial glutaminase activity inhibits oncogenic transforma- Cancer Cell 2010; 18 (3): 207–19. doi: 10.1016/j.ccr. 2010.08.009.
Vandesompele J, De Preter K, Pattyn F, et al. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biol 2002; 3 (7): RESEAR doi: 10.1186/ gb-2002-3-7-research0034.
Spiess AN, Feig C, Ritz Highly accurate sigmoidal fiting of real-time PCR data by introducing a parameter for asymmetry. BMC Bioinformatics 2008; 9: 221. doi: 10.1186/ 1471-2105-9-221.
Perrier J, Durand A, Giardina T, et al. Catabolism of intracellular N-terminal acetylated proteins: involvement of acylpeptide hydrolase and Biochimie 2005; 87 (8): 673–85. doi: 10.1016/j.biochi.2005.04.002.
Lucas B, Grigo K, Erdmann S, et al. HNF4alpha reduces proliferation of kidney cells and affects genes deregulated in renal cell Oncogene 2005; 24 (42): 6418–31. doi: 10.1038/sj.onc.1208794.
Delage B, Fennell DA, Nicholson L, et al. Arginine deprivation and argininosuccinate synthetase expression in the treatment of cancer. Int J Cancer 2010; 126 (12): 2762–72. doi: 11002/ij
Delage B, Luong P, Maharaj L, et al. Promoter methylation of argininosuccinate synthetase-1 sensitises lymphomas to arginine deiminase treatment, autophagy and caspase- dependent Cell Death Dis 2012; 3 (7): e342. doi: 10.1038/cddis.2012.83.
Peng S Y, Lai P L, Pan H W, et al. Aberrant expression of the glycolytic enzymes aldolase B and type II hexokinase in hepatocellular carcinoma are predictive markers for advanced stage, early recurrence and poor prognosis. Oncol Rep 2008; 19 (4): 1045–53. doi: 3892/or.19.4.1045.
Schäfer D, Hamm-Künzelmann B, Brand K. Glucose regulates the promoter activity of aldolase A and pyruvate kinase M2 via dephosphorylation of FEBS Lett 1997; 417 (3): 325–8. doi: 10.1016/s0014-5793(97)01314-8.
Li J, Shen Y, Liu A, et al. Transfection of the DAAO gene and subsequent induction of cytotoxic oxidative stress by D-alanine in 9L Oncol Rep 2008; 20 (2): 341–6. doi: 10.3892/or_00000012.
Fang J, Sawa T, Akaike T, et al. Tumor-targeted delivery of polyethylene glycol-conjugated D-amino acid oxidase for antitumor therapy via enzymatic generation of hydrogen Cancer Res 2002; 62 (11): 3138–43.
Sasamura T, Matsuda A, Kokuba Y. Tumor growth inhibition and nutritional effect of D-amino acid solution in AH109A hepatoma-bearing J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 1998; 44 (1): 79–87. doi: 10.3177/jnsv.44.79.
Lichter-Konecki U, Hipke CM, Konecki Human phenylalanine hydroxylase gene expression in kidney and other nonhepatic tissues. Mol Genet Metab 1999; 67 (4): 308–16. doi: 10.1006/mgme.1999.2880.
Sreekumar A, Poisson LM, Rajendiran TM, et al. Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer Nature 2009; 457 (7231): 910–4. doi: 10.1038/nature07762.
Khan AP, Rajendiran TM, Ateeq B, et al. The role of sar- cosine metabolism in prostate cancer progress Neopla- sia 2013; 15 (5): 491–501. doi: 10.1593/neo.13314.
