Синтез і противірусні властивості 2-(дихлорометил)піразоло[1,5-a][1,3,5]триазинів
DOI:
https://doi.org/10.15407/dopovidi2019.07.075Ключові слова:
1H-піразол-5-амін, 2-дихлоро-1-ціаноетеніл)карбоксамід, 3, 5-a][1, 5]триазин, N-(2, піразоло[1, противірусна активністьАнотація
Знайдено, що N-(2,2-дихлоро-1-ціаноетеніл)карбоксаміди реагують з 1H-піразол-5-амінами в присутності триетиламіну з утворенням 2-(дихлорометил)піразоло[1,5-a][1,3,5]триазинів. Циклоконденсація скла- дається з таких ймовірних стадій: а) приєднання групи NH2 до активованого зв’язку С=С, що зумовлює перший амідний інтермедіат; б) елімінування HCN під дією триетиламіну з утворенням другого амідного інтермедіату; в) внутрішньомолекулярна циклізація останнього в кінцевий продукт з відщепленням H2O. 2-(Дихлорометил)-4,7-дифенілпіразоло[1,5-a][1,3,5]триазин виявився цілком стійким щодо киплячих розчинів MeONa/MeOH, AcONa/AcOH, а також Na2S/H2O/EtOH, однак розщеплювався під дією со- ляної або сірчаної кислот.
П’ять синтезованих 2-(дихлорометил)піразоло[1,5-a][1,3,5]триазинів були протестовані проти: i) Dengue virus 2 (штам New Guinea C, клітинна лінія Huh7); ii) Tacaribe virus (штам TRVL 11573, клітинна лінія Vero); iii) Zika virus (штам MR766, клітинна лінія Vero 76); iv) Human cytomegalovirus (штам AD169, клітинна лінія HFF); v) Herpes simplex virus 1 (штам E-377, клітинна лінія HFF); vi) Varicella-Zoster virus (штам Ellen, клітинна лінія HFF). Визначено ступінь інгібування цитопатичного ефекту, спричиненого вірусами, а також токсичність сполук у клітинах хазяїна. У первинних випробуваннях (i—iii) сполуки не мали достатньої противірусної активності, яка перевищувала б їх рівень цитотоксичності при кон- центрації в межах 0,1—100 мкг/мл, але випробування iv—vi дали прийнятні результати. Всі сполуки по- казали досить низьку активність, за винятком 2-(дихлорометил)-4,7-дифенілпіразоло[1,5-a][1,3,5]триазину, який, однак, мав порівняно високу токсичність. Що стосується селективності, то заслуговує на увагу 2-(дихлорометил)-4,7-біс(4-метилфеніл)піразоло[1,5-a][1,3,5]триазин—AD169—HFF (випробування iv) з SI50 > 6.
Завантаження
Посилання
Matsumura, K., Saraie, T. & Hashimoto, N. (1972). ββ-Dichloro-α-aminoacrylonitrile. J. Chem. Soc., Chem. Commun., Iss. 12, pp. 705-706. doi: https://doi.org/10.1039/C39720000705
Drach, B.S., Sviridov, E.P., Kisilenko, A.A. & Kirsanov, A.V. (1973). Interaction of secondary amines with N-acyl-2,2-dichlorovinylamines and N-acyl-1-cyano-2,2-dichlorovinylamines. J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), 9, pp. 1842-1846. doi: https://doi.org/10.1002/chin.197350337
Matsumura, K., Saraie, T. & Hashimoto, N. (1976). Studies of nitriles. VIII. Reactions of N-acyl derivatives of 2-amino-3,3-dichloroacrylonitrile (ADAN) with amines. 1. A new synthesis of 2-substituted-5-(substituted amino)oxazole-4-carbonitriles and 4-N-acylcarboxamides. Chem. Pharm. Bull., 24, Iss. 5, pp. 924-940. doi: https://doi.org/10.1248/cpb.24.924
Vinogradova, T.K., Mis’kevich, G.N. & Drach, B.S. (1980). Reaction of functional derivatives of 3,3-di chloro-2-acylaminoacrylic acids with benzamidine. J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), 16, pp. 1587-1592. doi: https://doi.org/10.1002/chin.198104227
Elguero, J. (1984). Pyrazoles and their Benzo Derivatives. In Katritzky, A.R., & Rees, C.W. (Eds.). Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Vol. 5) (pp. 167-303). Elsevier. doi: https://doi.org/10.1016/B978-008096519-2.00072-2
Elguero, J. (1996). Pyrazoles. In Katritzky, A. R., Rees, C. W. & Scriven, E. F. V. (Eds.). Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (Vol. 3) (pp. 1-75). Elsevier. doi: https://doi.org/10.1016/B978-008096518-5.00059-9
Yet, L. (2008). Pyrazoles. In Katritzky, A.R., Ramsden, C.A., Scriven, E.F.V., & Taylor, R.J.K. (Eds.). Compre hensive Heterocyclic Chemistry III (Vol. 4) (p. 1-141). Elsevier. doi: https://doi.org/10.1016/B978-008044992-0.00401-6
Drach, B.S., Sviridov, E.P. & Lavrenyk, T.Y. (1974). Reaction of α-acylamino-β,β-dichloroacrylonitriles with primary amines. J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), 10, pp. 1278-1280.
Hirwe, N. W. & Deshpannde, J. S. (1941). Studies in chloral amides. IX. Reactivity of α- chlorine in α-chloro-chloral-toluic amides. Proc. Natl. Acad. Sci. India A, 13, pp. 277-280. doi: https://doi.org/10.1007/BF03049004
Grandberg, I. I., Ting, W.-P. & Kost, A. N. (1961). Studies of pyrazoles. XX. Synthesis of 5-aminopyrazoles and their sulfamide derivatives. J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 31, pp. 2153-2157.
Takamizawa, A. & Hamashima, Y. (1964). Syntheses of pyrazole derivatives. VII. C-alkyl- and C-bromo-7-aminopirazolo[1,5-a]pyrimidines. Yakugaku Zasshi, 84, pp. 1113-1118. doi: https://doi.org/10.1248/yakushi1947.84.11_1113
Nam, N. L., Grandberg, I. I. & Sorokin, V. I. (2000). Synthesis of N(1)-substituted 5-amino-3-methylpyrazoles. Chem. Het. Comp., 36, Iss. 3, pp. 281-283. doi: https://doi.org/10.1007/BF02256864
Dolzhenko, A. V., Dolzhenko, A. V. & Chui, W.-K. (2008). Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazines (5-aza-9-deazapurines): synthesis and biological activity. Heterocycles, 75, Iss. 7, pp. 1575-1622. doi: https://doi.org/10.3987/REV-08-629
Lim, F. P. L. & Dolzheko, A. V. (2014). 1,3,5-Triazine-based analogues of purine: From isosteres to privileged scaffolds in medicinal chemistry. Eur. J. Med. Chem., 85, pp. 371-390. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.07.112
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2024 Доповіді Національної академії наук України
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
