Взаємодія пропоксазепаму з ізоформами цитохрому P450 за результатами молекулярного докінг-аналізу
DOI:
https://doi.org/10.15407/dopovidi2023.03.096Ключові слова:
пропоксазепам, ізоформи CYP, докінг, амінокислотні залишки, взаємодіяАнотація
Методи комп’ютерного моделювання дають можливість оптимізувати процес попередньої оцінки потенціалу взаємодії майбутніх лікарських засобів. Авторами використано моделювання in silico для прогнозування та пояснення можливої взаємодії пропоксазепаму з ізоферментами CYP на молекулярному рівні. Для розрахунку вільної енергії взаємодії та визначення амінокислотних залишків процедурою молекулярного докінгу було застосовано програму iGEMDOCK v2.1, досліджувані ензими — комплекси ізоформ CYP із референтними лігандами (1A2 (2hi4), 2B6 (5uda), 2C8 (2nnj), 2C9 (1og5), 2C19 (4gqs), 2D6 (4wnu) та 3A4 (5te8), молекулами-субстратами для кожного ізоензиму вибрано відповідно фенацетин, бупропіон, амодіахін,
диклофенак, S-мефенітоїн, буфуралол та мідазолам з тестостероном відповідно.
Пропоксазепам має досить високі показники вільної енергії взаємодії з усіма ізоформами CYP (8,15—9,8 ккал/моль), однак є різниця в кількості спільних амінокислотних залишків, що беруть участь у взаємодії зі специфічними субстратами. За різницею енергії зв’язків можна припустити, що найменший конкурентний (інгібувальний) ефект пропоксазепам може мати відповідно на ізоформи 3A4 (із субстратом тестостероном) та 2D6. Аналіз взаємодій пропоксазепаму з різними ізоформами CYP з урахуванням їх індивідуальних субстратів дає підставу припустити можливість конкурентної взаємодії для 1А2, 2С19 та 2С8 і, меншою мірою, для 2С9, 3А4 та 2B6. Також можна очікувати, що пропоксазепам може бути субстратом для досліджуваних ізоформ цитохрому.
Завантаження
Посилання
Reder, A., Larionov, V. & Golovenko, M. (2022). Subunit-dependent interaction of propoxazepam and its metabolite with the γ-aminobuturic acid type A receptor. EUREKA: Health Sci., 5, pp. 10-18. https://doi.org/10.21303/2504-5679.2022.002649
Golovenko, N. Ya., Larionov, V. B., Reder, A. S. & Valivodz, I. P. (2017). An еffector analysis of the interaction of propoxazepam with antagonists of GABA and glycine receptors. Neurochem. J., 11, No. 4, pp. 302-308. https://doi.org/10.1134/S1819712417040043
Voloshchuk, N. I., Reder, А. S., Golovenko, M. Y., Taran, I. V. & Pashinska, О. S. (2017). Pharmacological analysis of neurochemical antinociceptive mechanisms of propoxazepam action. Pharmacology and Drug Toxicology, No. 1, pp. 3-11 (in Ukrainian).
Pat. 119018 UA, IPC C07D 243/24, A61K 31/5513, A61P 25/04, The use of 7-brom-5-(о-chlorophenyl)-3-propoxy-1,2-dihydro-3Н-1,4-benzdiazepine-2-one for inhibition of pain syndrome on diabethicpolyneyropathy without neurotoxic action, Reder, A. S., Andronati, S. А., Golovenko, M. Ya., Larionov, V. B. & Voloshyuk, N. I., Publ. 10.04.2019 (in Ukrainian).
Pat. 11,304,956 B2 US, IPC A61K 31/5513, A61P 23/00, A61P 25/08, A61P 29/00, A61K 9/00, Use of 7-bromo-5-(o-chlorophenyl)-3-propoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one for inhibition of neuropathic pain and seizures of different etiology, Reder, A. S., Adronati, S. A., Golovenko, M. Ya., Pavlovski, V. I., Kabanova, T. A., Khalimova, O. I., Larionov, V. B. & Voloshchuk, N. I., Publ. 19.04.2022.
Wilkinson, G. R. (2005). Drug metabolism and variability among patients in drug response. N. Engl. J. Med., 352, pp.2211-2221. https://doi.org/10.1056/NEJMra032424
Sim, S. C. & Ingelman-Sundberg, M. (2010). The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature website: a peer-reviewed database of CYP variants and their associated effects. Hum. Genomics, 4, No. 4, pp. 278-281. https://doi.org/10.1186/1479-7364-4-4-278
Golovenko, M. Ya. (2021). Propoxazepam is an innovative analgesic that inhibits acute and chronic pain and has polymodal mechanism of action. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr., No. 4, pp. 76-90 (in Ukrainian). https://doi.org/10.15407/visn2021.04.076
Yang, J.-M. & Chen, C.-C. (2004). GEMDOCK: A generic evolutionary method for molecular docking. Proteins: Structure, Function and Bioinformatics, 55, pp. 288-304. https://doi.org/10.1002/prot.20035
Yang, J.-M., Chen, Y.-F., Shen, T.-W., Kristal, B. S. & Hsu, D. F. (2005). Consensus scoring criteria for improving enrichment in virtual screening. J. Chem. Inf. Model., 45, No. 4, pp.1134-1146. https://doi.org/10.1021/ci050034w
Pelkonen, O., Turpeinen, M., Hakkola, J., Honkakoski, P., Hukkanen, J. & Raunio, H. (2008). Inhibition and induction of human cytochrome P450 enzymes: current status. Arch. Toxicol., 82, No. 10, pp. 667-715. https://doi.org/10.1007/s00204-008-0332-8
Guidance for industry: drug interaction studies — study design, data analysis, implications for dosing, and labeling. Recommendations. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2012.
Stringer, R. A., Strain-Damerell, C., Nicklin, P. & Houston, J. B. (2009). Evaluation of recombinant cytochrome P450 enzymes as an in vitro system for metabolic clearance predictions. Drug Metab. Dispos., 37, No. 5, pp. 1025-1034. https://doi.org/10.1124/dmd.108.024810
Niwa, T., Narita, K., Okamoto, A., Murayama, N. & Yamazaki, H. (2019). Comparison of steroid hormone hydroxylations by and docking to human cytochromes P450 3A4 and 3A5. J. Pharm. Pharm. Sci., 22, No. 1, pp.332-339. https://doi.org/10.18433/jpps30558
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2023 Доповіді Національної академії наук України
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
