Діарилетеновмісні “степлені” пептиди – інгібітори p53/MDM2 взаємодії
DOI:
https://doi.org/10.15407/dopovidi2020.07.052Ключові слова:
p53/MDM2 взаємодія, діарилетени, захворювання на рак, протеїн-протеїнові взаємодії, фотофармакологіяАнотація
Проведено дизайн, синтез та дослідження як інгібіторів p53/MDM2 взаємодії шести нових “степлених” фотоконтрольованих пептидоміметиків — аналогів відомого інгібітора pDI. Фотоконтролю активності пептидоміметиків досягнуто завдяки введенню в їх молекули фрагмента діарилетену, здатного до фотоізомеризації. Встановлено, що з’єднання амінокислотних залишків у лінійному прекурсорі в положеннях i,i+7 діарилетеновмісним лінкером є оптимальним для отримання активних фотоконтрольованих інгібіторів. Константи інгібування протеїну MDM2 деяких отриманих пептидоміметиків сягали значень кількох наномолів, що ставить їх в один ряд з найбільш активними відомими на цей час інгібіторами p53/MDM2 взає модії. Перспективним є подальше дослідження отриманих сполук як засобів терапії захворювань на рак.
Завантаження
Посилання
Mullard, A. (2012). Protein—protein interaction inhibitors get into the groove. Nat. Rev. Drug Discov., 11, pp. 173-175. https://doi.org/10.1038/nrd3680
Wang, S., Zhao, Y., Aguilar, A., Bernard, D. & Yang, C.-Y. (2017). Targeting the MDM2—p53 protein—protein interaction for new cancer therapy: progress and challenges. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 7, No. 5, a026245. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a026245
Kussie, P., Gorina, S., Marechal, V., Elenbaas, B., Moreau, J., Levine, A. & Pavletich, N. (1996). Structure of the MDM2 oncoprotein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain. Science, 274, pp. 948-953.
Lau, Y. H., de Andrade, P., Quah, S. T., Rossmann, M., Laraia, L., Sköld, N., Sum, T. J., Rowling, P. J.E., Joseph, T. L., Verma, C., Hyvönen, M., Itzhaki, L. S., Venkitaraman, A. R., Brown, C. J., Lane, D. P. & Spring, D. R. (2014). Functionalised staple linkages for modulating the cellular activity of stapled peptides. Chem. Sci., 5, pp. 1804-1809. https://doi.org/10.1039/C4SC00045E
Hüll, K., Morstein, J. & Trauner, D. (2018). In vivo photopharmacology. Chem. Rev., 118, No. 21, pp. 10710-10747. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00037
Beharry, A. A. & Woolley, G. A. (2011). Azobenzene photoswitches for biomolecules. Chem. Soc. Rev., 40, pp. 4422-437. https://doi.org/10.1039/C1CS15023E
Irie, M., Fukaminato, T., Matsuda, K. & Kobatake, S. (2014). Photochromism of diarylethene molecules and crystals: memories, switches, and actuators. Chem. Rev., 114, pp. 12174-12277. https://doi.org/10.1021/cr500249p
Babii, O., Afonin, S., Berditsch, M., Reiβer, S., Mykhailiuk, P. K., Kubyshkin, V. S., Steinbrecher, T., Ulrich, A. S. & Komarov, I. V. (2014). Controlling biological activity with light: diarylethene-containing cyclic pepti domimetics. Angew. Chem. Int. Ed., 53, pp. 3392-3395. https://doi.org/10.1002/anie.201310019
Babii, O., Afonin, S., Garmanchuk, L. V., Nikulina, V. V., Nikolaienko, T. V., Storozhuk, O. V., Shelest, D. V., Dasyukevich, O. I., Ostapchenko, L. I., Iurchenko, V., Zozulya, S., Ulrich, A. S. & Komarov, I. V. (2016). Direct photocontrol of peptidomimetics: an alternative to oxygen-dependent photodynamic cancer therapy. Angew. Chem. Int. Ed., 55, pp. 5493-5496. https://doi.org/10.1002/ange.201600506
Lau, Y. H., Wu, Y., Rossmann, M., Tan, B. X., de Andrade, P., Tan, Y. S., Verma, C., McKenzie, G. J., Venkitaraman, A. R., Hyvönen, M. & Spring, D. R. (2015). Double strain-promoted macrocyclization for the rapid selection of cell-active stapled peptides. Angew. Chem. Int. Ed., 54, pp. 15410-15413. https://doi.org/10.1002/anie.201508416
Lau, Y. H., Wu, Y., de Andrade, P., Galloway, W. R.J.D. & Spring, D. R. (2015). A two-component ‘doubleclick’ approach to peptide stapling. Nat. Protoc., 10, pp. 585-594. https://doi.org/10.1038/nprot.2015.033
Tisato, V., Voltan, R., Gonelli, A., Secchiero, P. & Zauli, G. (2017). MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer. J. Hematol. Oncol., 10. Art. 133. https://doi.org/10.1186/s13045-017-0500-5
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2023 Доповіді Національної академії наук України
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
