Дизайн гетероциклічних і макроциклічних інгібіторів ферментів як потенційних лікарських молекул
За матеріалами наукового повідомлення на засіданні Президії НАН України 28 травня 2025 р.
DOI:
https://doi.org/10.15407/visn2025.08.074Ключові слова:
калікс[4]арени, фосфонові кислоти, тіазоли, роданіни, аурони, халкони, бензойні кислоти, фотоактивні сполуки, гібридні сполуки, протеїнтирозинфосфатази, глутатіон-S-трансферази, холінестерази, ксантиноксидаза, α-глюкозидаза.Анотація
Природні й синтетичні органічні сполуки є потенційними молекулярними інструментами, що регулюють активність ферментів і можуть бути націлені на терапевтично важливі мішені. Пошук і вивчення ефективних інгібіторів ферментів відкривають можливості для створення нових ліків. У доповіді висвітлено наші підходи до конструювання нових інгібіторів протеїнтирозинфосфатаз, глутатіон-S-трансфераз, холінестераз, ксантиноксидази та α-глюкозидази. Встановлено механістичні особливості взаємодії біоактивних сполук із ключовими амінокислотними залишками при утворенні ліганд-протеїнових комплексів. Отримані результати поглиблюють розуміння взаємозв’язку між структурою та активністю інгібітора щодо мішені і можуть бути використані для розроблення нових молекул, перспективних для лікування метаболічних, онкологічних та нейродегенеративних захворювань.
Як цитувати:
Кобзар О.Л. Дизайн гетероциклічних і макроциклічних інгібіторів ферментів як потенційних лікарських молекул (за матеріалами наукового повідомлення на засіданні Президії НАН України 28 травня 2025 р.). Вісник НАН України. 2025. № 8. С. 74—84. https://doi.org/10.15407/visn2025.08.074
Посилання
Vovk A.I., Kalchenko V.I., Cherenok S.O., Kukhar V.P., Muzychka O.V., Lozynsky M.O. Calix[4]arene methylenebisphopsphonic acids as calf intestine alkaline phosphatase inhibitors. Org. Biomol. Chem. 2004. 2(21): 3162—3166. https://doi.org/10.1039/B409526J
Vovk A.I., Kononets L.A., Tanchuk V.Yu., Cherenok S.O., Drapailo A.B., Kalchenko V.I., Kukhar V.P. Inhibition of Yersinia protein tyrosine phosphatase by phosphonate derivatives of calixarenes. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. 20(2): 483—487. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2009.11.126
Trush V.V., Cherenok S.O., Tanchuk V.Yu., Kukhar V.P., Kalchenko V.I., Vovk A.I. Calix[4]arene methylenebisphosphonic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013. 23(20): 5619—5623. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.08.040
Trush V.V., Kharchenko S.G., Tanchuk V.Yu., Kalchenko V.I., Vovk A.I. Phosphonate monoesters on a thiacalix[4]arene framework as potential inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B. Org. Biomol. Chem. 2015. 13(33): 8803—8806. https://doi.org/10.1039/c5ob01247c
Trush V., Cherenok S., Tanchuk V., Kalchenko V., Vovk A. Evaluation of inhibition of protein tyrosine phosphatase 1B by calixarene-based α-ketophosphonic acids. Chem. Biol. Lett. 2015. 2(1): 1—5. http://www.pubs.iscience.in/journal/index.php/cbl/article/view/253
Kobzar O.L., Cherenok S.O., Kosterin S.O., Kalchenko V.I., Vovk A.I. Biologically active calixarene phosphonic acids. Ukr. Bioorg. Acta. 2022. 17(2): 3—13. https://doi.org/10.15407/bioorganica2022.02.003
Buldenko V., Kobzar O., Trush V., Drapailo A., Kalchenko V., Vovk A. Sulfonyl-bridged calix[4]arene as an inhibitor of protein tyrosine phosphatases. Fr.-Ukr. J. Chem. 2017. 5(2): 144—151. https://doi.org/10.17721/fujcV5I2P144-151
Buldenko V.M., Trush V.V., Kobzar O.L., Drapailo A.B., Vyshnevsky S.G., Kalchenko V.I., Vovk A.I. The assessment of sulfonylcalix[4]arene derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases. J. Org. Pharm. Chem. 2018. 16(3): 24—29. https://doi.org/10.24959/ophcj.18.947
Buldenko V.M., Trush V.V., Kobzar O.L., Drapailo A.B., Kalchenko V.I., Vovk A.I. Calixarene-based phosphinic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatases. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2019. 29(6): 797—801. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.01.026
Kobzar O.L., Shulha Yu.V., Buldenko V.M., Drapailo A.B., Kalchenko V.I., Vovk A.I. Inhibition of glutathione S-transferases by calix[4]arene-based phosphinic acids. Ukr. Bioorg. Acta. 2022. 17(1): 86—91. https://doi.org/10.15407/bioorganica2022.01.086
Silenko O., Cherenok S., Shulha Yu., Kobzar O., Rusanov E., Karpichev Y., Vovk A., Kalchenko V. Thiacalix[4]arene phosphoric acids. Synthesis, structure, and inhibition of glutathione S-transferases. Phosphorus Sulfur Relat. Elem. 2021. 197(5-6): 538—541. https://doi.org/10.1080/10426507.2021.2011877
Silenko O., Cherenok S., Kobzar O., Shulha Yu., Rusanov E., Karpichev Y., Drapailo A., Vovk A., Kalchenko V. Synthesis and structure of thiacalix[4]arene phosphoric acids and their ability to inhibit protein tyrosine phosphatases. Phosphorus Sulfur Relat. Elem. 2025. 1—12. https://doi.org/10.1080/10426507.2025.2490167
Kobzar О.L., Shulha Yu.V., Buldenko V.M., Mrug G.P., Kolotylo M.V., Stanko O.L., Onysko P.P., Vovk A.I. Alkyl and aryl α-ketophosphonate derivatives as photoactive compounds targeting glutathione S-transferases. Phosphorus Sulfur Relat. Elem. 2021. 196(7): 672—678. https://doi.org/10.1080/10426507.2021.1901703
Vovk A.I., Mischenko I.M., Cherenok S.O., Tanchuk V.Y., Kalchenko V.I., Kukhar V.P. Phosphorylated calix[4]arenes as inhibitors of glutathione S-transferase. Phosphorus Sulfur Relat. Elem. 2011. 186(4): 961—963. https://doi.org/10.1080/10426507.2010.514313
Cherenok S.O., Yushchenko O.A., Tanchuk V.Y., Mischenko I.M., Samus N.V., Ruban O.V., Matvieiev Y.I., Karpenko J.A., Kukhar V.P., Vovk A.I., Kalchenko V.I. Calix[4]arene-α-hydroxyphosphonic acids. Synthesis, stereochemistry, and inhibition of glutathione S-transferase. ARKIVOC. 2012: 278—298. https://doi.org/10.3998/ark.5550190.0013.421
Kobzar O., Shulha Yu., Buldenko V., Cherenok S., Silenko O., Kalchenko V., Vovk A. Inhibition of glutathione S-transferases by photoactive calix[4]arene α-ketophosphonic acids. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2022. 77(1): 129019. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2022.129019
Kobzar O.L., Sinenko V.O., Shulha Yu.V., Buldenko V.M., Hodyna D.M., Pilyo S.G., Brovarets V.S., Vovk A.I. Synthesis and evaluation of new thiazole-containing rhodanine-3-alkanoic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatases and glutathione S-transferases. Ukr. Bioorg. Acta. 2020. 15(2): 33—40. https://doi.org/10.15407/bioorganica2020.02.033
Los O.V., Sinenko V.O., Kobzar O.L., Zhirnov V.V., Vovk A.I., Brovarets V.S. Synthesis and in vitro anticancer potential of new thiazole-containing derivatives of rhodanine. Chem. Heterocycl. Comp. 2023. 59(6): 484—493. https://doi.org/10.1007/s10593-023-03220-z
Velihina Y., Geses R., Zhirnov V., Kobzar O., Bui B., Pilyo S., Vovk A., Shen H.-Y., Brovarets V. Design, synthesis and evaluation of the anti-breast cancer activity of 1,3-oxazolo[4,5-d]pyrimidine and 1,3-oxazolo[5,4-d]pyrimidine derivatives. RSC Med. Chem. 2023. 14(4): 692—699. https://doi.org/10.1039/D2MD00377E
Pilyo S.G., Kozachenko O.P., Zhirnov V.V., Kachaeva M.V., Kobzar O.L., Vovk A.I., Brovarets V.S. Synthesis and anticancer activity of 5-sulfonyl derivatives of 1,3-oxazole-4-carboxylates. Ukr. Bioorg. Acta. 2020. 15(2): 13—21. hpps://doi.org/10.15407/bioorganica2020.02.013
Kovalishyn V., Severin O., Kachaeva M., Kobzar O., Keith K.A., Harden E.A., Hartline C.B., James S.H., Vovk A., Brovarets V. In silico design and experimental validation of novel oxazole derivatives against varicella zoster virus. Mol. Biotechnol. 2021. 66(4): 707—717. https://doi.org/10.1007/s12033-023-00670-w
Ocheretniuk A.D., Kobzar O.L., Mischenko I.M., Vovk A.I. N-Phenacylthiazolium salts as inhibitors of cholinesterases. Fr.-Ukr. J. Chem. 2017. 5(2): 1—14. https://doi.org/10.17721/fujcV5I2P1-14
Ocheretniuk A.D., Kobzar O.L., Kozachenko O.P., Brovarets V.S., Vovk A.I. Synthesis and the activity assessment of adamantyl-containing thiazolium inhibitors of butyrylcholinesterase. J. Org. Pharm. Chem. 2017. 15(4): 48—55. https://doi.org/10.24959/ophcj.17.926
Kobzar O., Ocheretniuk A., Buldenko V., Babiy L., Kozachenko O., Brovarets V., Vovk A. O-substituted N(3)-benzyl analogs of vitamin B1 as inhibitors of acetylcholinesterase or butyrylcholinesterase. Curr. Chem. Lett. 2020. 9(1): 51—62. https://doi.org/10.5267/j.ccl.2019.7.002
Muzychka O.V., Kobzar O.L., Popova A.V., Frasinyuk M.S., Vovk A.I. Carboxylated aurone derivatives as potent inhibitors of xanthine oxidase. Bioorg. Med. Chem. 2017. 25(14): 3606—3613. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.04.048
Kobzar O.L., Mischenko I.M., Tatarchuk A.V., Vdovin V.S., Lukashov S.S., Yarmoluk S.M., Vovk A.I. Nitro-substituted aurones as xanthine oxidase inhibitors. Ukr. Bioorg. Acta. 2021. 16(2): 12—17. https://doi.org/10.15407/bioorganica2021.02.012
Kobzar O.L., Tatarchuk A.V., Mrug G.P., Bondarenko S.P., Demydchuk B.A., Frasinyuk M.S., Vovk A.I. Carboxylated chalcones and related flavonoids as inhibitors of xanthine oxidase. Med. Chem. Res. 2023. 32(8): 1804—1815. https://doi.org/10.1007/s00044-023-03109-8
Kobzar O.L., Tatarchuk A.V., Kachaeva M.V., Pilyo S.G., Sukhoveev O.V., Sukhoveev V.V., Brovarets V.S., Vovk A.I. Azomethine derivatives of p-aminobenzoic acid as antioxidants and xanthine oxidase inhibitors. Dopov. Nac. Akad. Nauk Ukr. 2020. 6: 74—82. https://doi.org/10.15407/dopovidi2020.06.074
Beiko A.V., Kobzar O.L., Kachaeva M.V., Pilyo S.G., Tanchuk V.Yu., Vovk A.I. Inhibition of xanthine oxidase by pyrazolone derivatives bearing a 4-(furan-2-yl)benzoic acid moiety. J. Org. Pharm. Chem. 2023. 21(4): 27—35. https://doi.org/10.24959/ophcj.23.298726
Beiko A.V., Kobzar O.L., Kachaeva M.V., Pilyo S.G., Kozachenko O.P., Vovk A.I. Rhodanine-based 4-(furan-2-yl)benzoic acids as inhibitors of xanthine oxidase. Ukr. Bioorg. Acta. 2023. 18(2): 31—40. https://doi.org/10.15407/bioorganica2023.02.031
Kobzar O., Beiko A., Merzhyievskyi D., Shablykin O., Brovarets V., Tanchuk V., Vovk A. Design, synthesis, and xanthine oxidase inhibitory activity of 4‐(5‐aminosubstituted‐4‐cyanooxazol‐2‐yl)benzoic acids. ChemMedChem. 2024. 19(21): e202400478. https://doi.org/10.1002/cmdc.202400478
Myshko A.S., Mrug G.P., Bondarenko S.P., Kondratyuk K.M., Kobzar O.L., Buldenko V.M., Kozytskiy A.V., Vovk A.I., Frasinyuk M.S. Trapping of thermally generated ortho- and para-quinone methides by imidazoles and pyrazoles: a simple route to green synthesis of benzopyrone-azole hybrids and their evaluation as α-glucosidase inhibitors. RSC Adv. 2024. 14(38): 27809—27815. https://doi.org/10.1039/D4RA05230G
Myshko A.S., Mrug G.P., Bondarenko S.P., Demydchuk B.A., Kobzar O.L., Buldenko V.M., Vovk A.I., Frasinyuk M.S. Divergent synthesis of novel 3(5)‐aminoazole–benzopyrone hybrids and their evaluation as α‐glucosidase inhibitors. ChemMedChem. 2025. 20(5): e202400525. https://doi.org/10.1002/cmdc.202400525
