Як розкрити та підкорити механізми коагуляції за допомогою методів in silico
За матеріалами наукового повідомлення на засіданні Президії НАН України 30 жовтня 2024 р.
DOI:
https://doi.org/10.15407/visn2024.12.088Ключові слова:
кровообіг, тромбоз, кровотеча, фібрин, пептиди, протромбін, молекулярний докінг.Анотація
Доповідь присвячено демонстрації можливостей застосування методів in silico для розроблення нових терапевтичних сполук. Наведено приклад створення прототипу антитромботичного препарату на основі пептидів-міметиків суперспіральної ділянки молекули фібрин(оген)у. Функціонально активні сайти молекули і відповідну послідовність пептидів було передбачено in silico, а дослідження синтезованих пептидів in vitro повністю підтвердили їхню ефективну інгібіторну дію на полімеризацію фібрину. Методи докінгу та молекулярної динаміки було також використано для передбачення структури пептидів — похідних N-кінцевого фрагменту стафілокоагулази, який має здатність неензиматично активувати протромбін.
Посилання
Jumper J., Evans R., Pritzel A. et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021. 596: 583—589. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2
Weisel J.W., Litvinov R.I. Fibrin Formation, Structure and Properties. In: Parry D., Squire J. (eds) Fibrous Proteins: Structures and Mechanisms. Subcellular Biochemistry. Vol. 82. Springer, Cham, 2017. https://doi.org/10.1007/978-3-319-49674-0_13
Tubiana J., Schneidman-Duhovny D., Wolfson H.J. ScanNet: an interpretable geometric deep learning model for structure-based protein binding site prediction. Nat. Methods. 2022. 19: 730—739. https://doi.org/10.1038/s41592-022-01490-7
Lugovskoy E.V., Gritsenko P.G., Kolesnikova I.N., Lugovskaya N.E., Komisarenko S.V. A neoantigenic determinant in coiled coil region of human fibrin beta-chain. Thromb. Res. 2009. 123(5): 765—770. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2008.08.024
Yang Z., Mochalkin I., Doolittle R.F. A model of fibrin formation based on crystal structures of fibrinogen and fibrin fragments complexed with synthetic peptides. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000. 97(26): 14156—14161. https://doi.org/10.1073/pnas.97.26.1415
Komisarenko S.V., Lugovskoi E.V., Nikolaev V.G. et al. Combined haemostatic agent for the prevention of blood loss in particular at hemophilia. Inventory Patent. 2017. 19. 114356.
Friedrich R., Panizzi P., Fuentes-Prior P. et al. Staphylocoagulase is a prototype for the mechanism of cofactor-induced zymogen activation. Nature. 2003. 425: 535—539. https://doi.org/10.1038/nature01962
